Szemészet, 2022 (159. évfolyam, 1-4. szám)
2022-09-01 / 3. szám
Genotype-phenotype correlations in USH2A gene mutation-related RP presented with our genotyped cases Bevezetés Az Usher-kór autoszomális receszszív módon öröklődő betegség, amely szemészeti szempontból szindrómás retinitis pigmentosa képében manifesztálódik. Az Usherszindrómának három fő típusa ismert. A látásromlás mellett a halláscsökkenés a jellemző tünet, amely az I. típusban, csecsemőkorban, a II. típusban, iskoláskorban jelenik meg. A III. típusában a hallás- és látásromlás mellett egyensúlyprobléma fordul elő (1-4). A betegség első típusában több gén (MY07A, USH1C, USH1G, CDH23i, PCDH15, CIB2) mutációja is érintett, amelyek fehérjetermékei többek között sejtadhéziós, „scaffold”, valamint ionkötő szerepet látnak el. A betegek veleszületett halláskárosodása súlyos vagy teljes. A szimptómás retinitis pigmentosa tünetei pubertáskorban kezdődnek, a diagnózisra jellemzően ebben az életkorban kerül sor, a csökkent látás („legal blindness”) pedig általában a negyedik évtizedben alakul ki. A betegséget emellett vesztibuláris hipofunkció és megkésett motoros fejlődés is jellemzi (1-4). A szindróma második típusában az USH2A, WHRN és az ADGRV1 gének mutációi ismertek, ezen gének sejtadhéziós és „scaffold” proteinek mellett G-fehérje kapcsolt receptort kódolnak. A veleszületett halláskárosodás közepes mértékű vagy súlyos, és jellemzően a magas frekvenciákat érinti normális vesztibuláris funkció mellett. A szemészeti tünetek tizenévesen kezdődnek, a retinitis pigmentosa diagnózisát általában a húszas évek során állítjuk fel; a jogi értelemben vett vakság pedig rendszerint a hatodik évtizedben fordul elő (1-4). A hármas típus jelentősen ritkább, az eltéréseket a jelenleg ismeretlen funkciójú CLRN1 gén mutációja okozza, az általa kódolt darin 1-fehérje egy transzmembrán-protein. A halláscsökkenés a beszédtanulás után alakul ki; a hallást, a látást és a vesztibuláris rendszert érintő tünetek súlyossága igen nagy változatosságot mutat. A hallásvesztés progresszív jellegű; a vesztibuláris diszfunkció általában enyhe és az esetek 50%-ában fordul elő. A látáspanasz általában nyctalopiával (szürkületi látászavar) kezdődik, jellemző a csőlátótér kialakulása és a második évtizedben jelentkező centrális látásromlás (1-4). Betegek és módszerek A vizsgált betegek a Semmelweis Egyetem Szemészeti Klinikáján működő szemészeti genetikai szakrendelésen jelentkező betegek közül 2 férfi és 2 nőbeteg voltak. Vizsgálati módszereink alapját standard szemészeti vizsgálatok (refrakció, visus, biomikroszkópos vizsgálat f undustükrözéssel, f undusfotó - Topcon® funduskamera) adták. Emellett multimodális képalkotást (IR fundusfotó, OCT, FAF - Spectralis Heidelberg®) is alkalmaztunk. Elektrofiziológiai vizsgálataink a „full-field” és a multifokális ERG-t foglalták magukban. A genotípust ismertető genetikai vizsgálatot a Molekuláris es Klinikai Szemészeti Intézet (Basel) laboratóriumában végezték új generációs szekvenálással (NGS, Illumina NextSeq® készülék, Usher Targeted Panel), a validálás Sanger-szekvenálással történt. Eredmények A vizsgálatban 4 Usher-szindróma Il-es típusában szenvedő beteget sikerült azonosítani, minden esetben az USH2A gén biallélikus mutációi igazolódtak. Első vizsgált betegünk egy 44 éves férfi, aki szindrómás retinitis pigmentosával érkezett. Hallókészüléket ötéves kora óta visel; első szemészeti tünete a 14 éves korában felismert farkasvakság volt. Az I/sher-szindróma diagnózisára 26 éves korában került sor. Szemészeti anamnézisében mindkét oldali pseudophakia szerepel, a kataraktaműtétekre 12 év különbséggel került sor. Általános anamnézisében kezelt hipertónia szerepel. Legjobb korrigált visusa vizsgálatakor jobb oldalon fé, bal oldalon kml. Vizsgálata során fotoaverzió jellemezte. Tíz évvel ezelőtti látótérvizsgálata 10°-ra beszűkült látóteret, csőlátást ábrázolt. „Full-field” ERG-vizsgálatán a scotopikus és a fotopikus válasz megszűnt; multifokális ERG-n súlyosan csökkent amplitúdók voltak megfigyelhetők a centrális gyűrűkben. Fundusán réslámpás vizsgálattal porcelánfehér papilla, szűkebb erek, makulatájon céltábla rajzolatú („bull’s eye-like”) megjelenés, a periférián csontsejtszerű és paravasalis pigmentáció volt látható. Emellett fundusfotó és OCT-vizsgálat is készült (1-2. ábrák). Genetikai eredménye heterozigóta kereteltolódást okozó duplikációt és intronikus mutációt mutatott az USH2A génben (1. táblázat). Második betegünk egy 64 éves görög származású nő, szindrómás retinitis pigmentosával. Családi anamnézise pozitív, anyai ágon mind nők, mind férfiak érintettek voltak a betegség tüneteiben. Hallókészüléket gyermekkora óta visel, az Usher-szindróma diagnózisát 39 éves korában kapta meg. Anamnézisében a 90-es években végzett mindkét oldali radiális keratotomia szerepel, valamint 6 évvel ezelőtt mindkét oldali szürkehályog-műtét történt 1 év különbséggel. Általános anamnézisében osteoporosis szerepel. Vizsgálata során fotoaverzió jellemezte. Refrakciója: -4,0 Dsph/-4,5 Dsph; BCVA: 0,1/0,1. Egy évvel ezelőtti látótérvizsgálata csőlátást, 5°-ra beszűkült látóteret ábrázolt. „Full-field” ERG-vizsgálatán a scotopikus és a fotopikus válasz megszűnt; multifokális ERG-n súlyosan csökkent amplitúdók a centrális gyűrűkben. Fundusán réslámpás vizsgálattal halvány papilla, szűkebb erek, atrófiás makulatáj, periférián csontsejtszerű és para-Rövidítések: BCVA: legjobb korrigált visus [„best corrected visual acuity"], Dsph: szférikus dioptria, ERG: etektroretinogräfia, FAF: fundus autofíuoreszcencia, fé: fényérzés, IR: infravörös [„infrared ], kml: kézmozgás látás, RNS: ribonukleinsav, NGS: új generációs szekvenálás [„new generation sequencing"], OCT: optikai koherencia tomográfia 131
