Szemészet, 2006 (143. évfolyam, 1-4. szám)
2006-03-01 / 1. szám
143. évfolyam (2006) is megszűnik az elülső szegmentumban a COX-2-expreszszió, ugyanakkor a juvenilis és a zárt zugú glaucomákban a COX-2-expresszió olyan, mint az egészséges szemekben, így tehát valószínűleg a COX-2 enzim hiánya elősegíti a glaucoma kialakulását, és nem a fokozott intraocularis nyomás áll a COX-2-defektus hátterében. A COX-2-expressziót erőteljesen befolyásolják a glukokortikoidok, ezért feltételezhető, hogy a szemnyomás napi ritmusa szinkronizált a glukokortikoid-elválasztás ismert napi ciklusával. A COX- 2-deficit jelentősen befolyásolja a csarnokvíz prosztaglandinkoncentrációját is, így az enzim hiányában jelentős csökkenés tapasztalható a vazodilatátor hatású PGE2 szintjében is. A COX-2 pozitív feed-back mechanizmus aktivációja a PGF2-őn keresztül szabályozhatja a szemnyomást. Az ischaemiás kórképekben betöltött szerepe Állatkísértetekből ismert, hogy ischaemiás retinában a COX- 2 enzim szintje gyorsan és szelektíven megemelkedik. Saját, újszülött malacon végzett kísérleteink szerint rövid, 10 percig tartó hypoxia után az első órákban erőteljesen megemelkedik a COX-2-fehérje mennyisége, amit megelőz a mRNS emelkedése.5 Már a hypoxiát követő 1-2 órában fokozott COX-2-mRNS-szinteket detektáltunk, amit 4-6 óra múlva a COX-2-fehérje szint emelkedése kísért. Immunhisztokémiai vizsgálatink szerint hypoxiát követően a fotoreceptorokban, a külső határhártyában, a külső plexiform rétegben, a belső magvas rétegben, a ganglionsejtekben és az idegrostrétegben is jelentősen fokozódik a COX-2 expressziója.5 A jelenség nemcsak az újszülöttek, hanem a felnőttek retinájára is jellemző. Patkányokon végzett kísérletekben 6-12 órával az ischaemiát követően fokozott COX-2 immunreaktivitást tapasztaltak a horizontális, az amacrin- és a ganglionsejtekben is. A fokozott enzimexpresszió elsősorban az idegi elemekre jellemző.8 A jelátvitelben feltehetően lényeges szerepet játszik a hypoxia során fokozott mértékben felszabaduló glutamát is. Szelektív glutamátreceptor-blokkolókal (elsősorban NMDA-antagonistákkal) ugyanis meggátolható a COX-2-expresszió fokozódása. Saját vizsgálataink ugyanakkor arra is rámutattak, hogy a Müller-sejtek COX-2-expressziója is fokozódik ischaemiát követően. A fokozott COX-2-expresszió és a retinalis károsodások kialakulása között oki összefüggés tételezhető fel.14 A COX-2 enzim szelektív gátlásával ugyanis nagymértékben csökkenthető a retina ischaemiás károsodása. A jelenség hátterében többek között az áll, hogy a COX enzimek gátlásával mérsékelhető a szabad gyökök sejtkárosító hatása. A katalízis során ugyanis a COX szuperoxidaniont termel. Amennyiben az enzim mennyisége jelentősen megemelkedik, a szem endogén antioxidáns kapacitása már nem elegendő a fokozott mennyiségben keletkezett szabad gyökök semlegesítésére. Az érújdonképződés Állatkísérletekből ismert, hogy a COX-2 fontos szerepet játszik a retinalis érújdonképződésben. Mind rövid ideig fennálló, tranziens, mind krónikus hypoxia hatására nő a retinában a COX-2-expresszió. Az angiogenezis mechanizmusa ugyan még részleteiben nem ismert, de azt tudjuk, hogy a COX-2-n keresztül létrejövő fokozott prosztaglandintermelés és a citokinek együttesen elősegítik az endothelsejtek migrációját és érkezdeménnyé alakulását. A COX-2 nem csupán a retinalis mikroerekben lokalizálható, hanem a ganglionsejtekben is. Ez a megfigyelés ismételten bizonyítja, hogy a retinalis angiogenezisben számos sejttípus szerepet játszik, elsősorban azáltal, hogy proangiogenetikus citokineket (pl. vaszkuláris endothel eredetű növekedési faktor [VEGF], illetve inzulinszerű növekedési faktort [IGF]) termelnek. Az emelkedett VEGF-szint az indikátora a szemben a retinalis eredetű, fokozott angiogenezisnek, mely kiterjed az üvegtestre is. Neovaszkularizáció jellemzi a különböző etiológiájú ischaemiás retinopathiákat, a diabeteses retinopathiát, a retinopathia praematurorumot, valamint a vena centralis retinae elzáródását követő szemfenéki képet. A fenti körfolyamatok mindegyikére jellemző a fokozott COX-2-aktivitás.2 3 Számos vizsgálat megerősítette, hogy a fokozott COX-2-szintek jelentős korrelációt mutatnak a diabeteses retinopathia patogenezisével.1516 Kísérletesen létrehozott diabetes mellhúsban az emelkedett COX-2 mellett jelentősen megnőtt a retinában az erek permeabilitása és a VEGF-mRNS-szintek is megemelkedtek.4 Az utóbbi időkben végzett kísérletek azt bizonyítják, hogy a szelektív COX-2-gátlók megakadályozhatják az érújdonképződést az ischaemiával járó körfolyamatokban, ugyanakkor a COX-1- gátlás azt nem befolyásolja.2'17,18 Corneasérülések és sebgyógyulás A cornea-epithelium sérülését követő gyors és teljes regeneráció biztosítja annak transzparenciáját és működését. Ha az epithelsejtek reparációja nem kellő gyorsasággal megy végbe, a strómában hegképződés indul meg, ami a cornea transzparenciájának elvesztésével jár. A sebgyógyulásban és a sejtproliferációban számos paracrin mediátor, köztük prosztaglandinok is szerepet játszanak.1 A regulációs mechanizmusuk azonban még nem tisztázott. Több közlemény tanúsítja, hogy a cornea gyulladásos és sérüléses modelljeiben in vitro és in vivo COX-2 up-regulációt találtak.10 Cornea-epithel sejtkultúrákban a hypoxia hatására fokozódott a COX-2 szintje. Egészséges nyulakban a COX-2 szintje a strómában magasabb, mint a az epithel- és endothelsejtrétegekben. A cornea sérülését követően 6 órával szignifikánsan megnő a COX-2-mRNS szintje minden sejtrétegben. Ugyanakkor a COX-2-fehérje kifejeződése differenciált. Az epithelsejtekben csak a sérülés közvetlen közelében lévő sejtekben, a strómában a sérülésközeli keratocytákban van fehérjeexpresszió, az endothelsejtekben azonban nincs. Tehát a COX-2 enzim jelentős szerepet játszik a cornea sebgyógyulásának folyamatában, a korai szakaszban proinflammatorikus, 48 órával a sérülést követően antiinflammatorikus hatása van. Hasonló megfigyeléseket tettek kísérletesen létrehozott kötőhártya-gyulladás esetében is. A conjunctivitist provokáló bakteriális fertőzést követő első órában már emelkedett a COX-2-mRNS szintje, amit fokozott enzimszint kísért. A hatás több mint 24 órán keresztül kimutatható volt. Ugyanakkor a COX-1- és COX-l-mRNS- szintekben nem találtak változást.13 A nem-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) szerek hatásukat a COX enzim gátlásán keresztül fejtik ki. A NSAID- terápia potenciális súlyos mellékhatásai azonban, különösen A ciklooxigenáz-2 (COX-2) szerepe a szem fiziológiájában és néhány szemészeti körfolyamatban
