203898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsav-szteroid-észterek előállítására
1 HU 203 898 B 2 (XIV) általános képletű vegyületbe a felső oldalláncot a (XV) általános képletű Wittig-reagens 5-szörös fölöslegének segítségével visszük be, és így a (XVI) általános képletű vegyülethez jutunk. E vegyületnek az 5-ös helyzetű kettős kötés szerinti E- és Z-izomerjét szétválasztjuk, és a (XVI) általános képletű vegyület így kapott tiszta 5-E-izomerjét a fentivel analóg módon, nátrium-bór-hidriddel végzett redukció, szililezés és diizobutil-alumínium-hidriddel végzett redukció útján a (XVII) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, illetve Wittig-Horner-reakció, majd a 15-keto-csoport redukciója és a védőcsoportok eltávolítása útján a (XVIII) általános képletű karbaciklinné alakíthatjuk. Az (I) általános képletű (+)-biciklo[3.3.0]-oktán-3- on-2-karbonsav-szteroid-észterek előállítására szolgáló eljárás során katalitikus mennyiségű, vagyis 0,01- 0,5 mólnyi, és előnyösen 0,1 mólnyi nukleofil bázist használunk, ilyen bázisként alkalmazhatunk például 4- dimetil-amino-piridint, 4-pirroIidino-piridint, 4-piperidino-piridint, illetve e vegyületeknek polimerhordozókhoz kötött származékait, továbbá N-metil-imidazolt, és a reakciót nem-poláros oldószerekben, például dioxánban, toluolban, xilolban, 80 ‘C és 160 *C közötti, és előnyösen 110 *C és 150 *C közötti hőmérsékleten végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyületeket toluolban, szulfonsavak, például kámforszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav 0,01-0,05 mólnyi mennyisége jelenlétében melegítés után állítjuk elő. így a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (+)-bÍciklo[3.3 .OJoktán -3-on-2-karbonsa vszteroid-észterek előállítására, ezek az észterek egyrészt értékes köztitermékekként használhatók a (XVIII) általános képletű, farmakológiailag hatásos karbaciklinek, mint például a vérnyomáscsökkentő és a vérlemezekék aggregációját (tömörödését) meggátló hatású Uoprost előállításához, másrészt az említett észterek az ősztradiol-metil-éter biológiailag értékes származékai. Ezeken túlmenően az (I) általános képletű vegyületek, illetve ezek (IV) általános képletű diasztereomerjei bizonyos természetes anyagok, mint például a szeszkviterpének előállításához felhasználható értékes köztitermékek. 1. példa Biclklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsav-[(+)-3' -metoxi-l',3 ’ ,5 '( IO')-ösztratrién-l 7’-ß-///-észter A) módszer 78,48 g (0,4 mól) D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsav-metil-észter, 114,56 g (0,4 mól) 17ßhidroxi-l,3,5(10)-ösztratrién-3-metil-éter és 4,89 g (0,04 mól) 4-dimetil-amino-piridin 1200 ml toluollal készült elegyét 130 *C hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük, és a reakció során keletkező metanolt toluollal együtt, 4 órán át folyamatosan ledesztilláljuk, eközben a lombikban levő elegy hőmérséklete 105 *C-ró! 111 *C-ra emelkedik, és 220 ml desztillátumot gyűjtünk. Ezután az elegyet lehűtjük, és a sötétszínű oldatról az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml diklór-metánban, az oldatot egy 400 g vasmentes szilikagéllel, diklór-metán oldószerrel átmosott oszlopon átszűrjük, és az oszlopot 3000 ml diklór-metánnal utánamossuk. A kapott oldatról az oldószert ledesztilláljuk, majd az így kapott, körülbelül 200 g tömegű, részben kristályos maradékot feloldjuk 350 ml forró etil-acetátban, majd éjszakán át állni hagyjuk. Lehűlés során a termék kikristályosodik, ezt másnap kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. Ily módon 72,1 g (hozam : körülbelül 40%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-165 *C. [a]D - +59,5* (c - 1, kloroform). B) módszer 1,0 g (0,51 mmól) (VI) képletű D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsav-metil-észter, 1,46 g (0,51 mmól) (VII) képletű ösztradiol-metil-éter és 3,4 mg (0,025 mmól) vízmentes D.L-kámfor-10-szulfonsav 20 ml toluollal készült elegyét 1 órán át 125 *C hőmérsékletű olajfürdőben keverjük, és eközben a reakcióé légyről toluol és metanol elegyét ledesztilláljuk. Utána a kapott reakcióé legyet egy toluol és etilacetát 4: 1 arányú elegyével átmosott, 5 g vasmentes Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon átszűrjük, és az oszlopot toluol és etil-acetát 4: 1 arányú elegyével (50 ml) utánamossuk. Az eluátumról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 5 ml forró etil-acetátból azonnal átkristályosítjuk. Ily módon két generációban (első generáció: tömege - 0,57 g, op.: 169-171 *C; illetve második generáció: tömege - 0,258 g, op.: 149— 156 *C) összesen 0,828 g (hozam: 36%) (VIII) képletű vegyületet kapunk. 2. példa 7-(2,2-Dimetil-I J-propiléndiox'O-biciklolSJ.Oloktán-S-on^-karbonsav-K+Wmetoxi-l’ J’(IO’)ösztratrién-l 7-^-il]-észter A) módszer 50 g (0,177 mól) D,L-7-(2,2-dimeti!-l,3-propiléndioxi)-biciklo[3.3.0]oktán-3-on-karbonsav-metil-észter, 52,98 tg (0,186 mól) 17ß-hidroxi-l,3,5(10)-ösztratrién-3-metil-éter és 2,16 g (0,0177 mól) 4-dimetil-aminipiridin 1000 ml xilollal készült elegyét 2 órán át 160 *C hőmérsékletű olajfürdőben tartjuk, és ezalatt körülbelül 440 ml xilol-metanol elegyet desztillálunk le. Utána a maradék oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a 110 g tömegű, barnás színű maradékot feloldjuk 1000 ml diklór-metánban, és az oldatot diklór-metánnal átmosott, 600 g vasmentes Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon átszűrjük, majd az oszlopot további 2500 ml diklór-metánna! utánamossuk. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a 90 g tömegű olajos maradékot feloldjuk 1100 ml forró hexánban. A forró oldatot megszűrjük, és hagyjuk lehűlni. Ennek során a termék kikristályosodik, ezt kiszűrjük, így 32,8 g kristályos terméket kapunk, op.: 100-110 *C. A szűrletet 500 ml térfogatra betöményítjük, ezután a lehűlés során további 8,49 g termék válik ki, op.: 95-99 *C. így összesen 41,7 g (hozam: 43,5%) terméket kapunk. Ezt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
