203898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsav-szteroid-észterek előállítására
1 HU 203 898 B 2 az anyagot hexánból átkristályosítva 32,8 g (hozam: 34%) kristályos termékhez jutunk, op.: 116-120 *C. B) módszer 50 g (110,97 mmól), az 1. példában leírt módon kapott vegyület, 12,14 g (116,52 mmól) 2,2-dimetil-propándioi és 0,734 g (5,55 mól) D,L-kámforszulfonsav és 100 g, 200 *C hómérsékleten vákuumban megszárított magnézium-szulfát 250 ml vízmentes és alkoholmentes diklór-metánnal készült elegyét 18 órán át 24 *C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és diklór-metánnal kimossuk. A szűrletet jéghideg nátriumhidrogén-karbonát-oldatattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sárga színű olajat (tömege: 68,8 g) egy 340 g vasmentes szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter 8: 2 arányú elegyét használjuk. Az eluátum első 41 térfogatú részletéről az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 43 g (hozam: 72%) nyers, kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket 300 ml hexánból átkristályosítva első generációként 27,38 g terméket kapunk, op.: 131-133 *C, Mo - +83* (c - 1, kloroform). Az anyalúg betöményítése útján második generációként 3,5 g terméket kapunk, op.: 128-130 *C. Összhozam: 30,88 g (51,8%). A kromatografáló oszlopot 1,5 1 metanollal eluálva, és az eluátumról az oldószert ledesztillálva 17,3 g nyers kiindulási anyagot nyerünk vissza. 3. példa 7-(2'2-Dimetil-l^-propiléndioxi)-biciklo[3.3.0]oktán-3a-ol-2-karbonsav-[(+)-3' -metoxi-1 'J'J'(IO')ösztratrién-l 7 -ß-r'//-észter (XI) 27,1 g (50,5 mmól), a 2. példa szerint előállított vegyületet 1400 ml frissen desztillált metil-tercierbutil-éter és 5,5 ml víz elegyében szuszpendálunk, és keverés közben hozzáadunk 4,28 g (126,25 mmól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 72 órán át keverjük, majd hozzáadunk 500 ml vizet, és a vizes részt diklór-metánnal többször kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 28,6 g tömegű nyersterméket 150 ml metanolban feloldjuk, ebből az oldatból a termék 0 *C hőmérsékleten kikristályosodik. A kivált terméket kiszűrjük, jeges metanollal mossuk, ily módon 13,16 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, op.: 120-125 *C. Az anyalúgot először 60 ml térfogatra, majd 40 ml térfogatra betöményítve további két generációt kapunk, az első generáció tömege: 3,71 g, op.: 99-105 *C, míg a második generáció tömege: 0,76 g, op.: 95-106 *C. így összesen 17,57 g (hozam: 64,6%) terméket kapunk. Ezt a terméket metanolból átkristályosítva tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 139-140 *C. [a]D - +55,2° (c - 1, kloroform). 4. példa 3a-(Dimetil-tercier-butil-szililoxi)-7-(22-dimetil- 13-propiléndioxi)-biciklo[3.3.0}oktán-2-karbonsav-[(+)-3'-metoxi-ösztratrién-17'$-ilJ-észter (XII) 1 g (1,86 mmól), a 3. példában leírt módon kapott vegyület, 0,47 g (3,06 mmól) dimetil-tercier-butil-szililkíorid, 0,25 g (2,04 mmól) 4-dimetil-amino-piridin és 0,42 mml (3,06 mmól) trietil-amin elegyét 18 órán át 24 *C hőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, és az oldatot 3 g szilikagélen átszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és az 1,7 g tömegű kristályos maradékot 20 ml hexánnal kivonatoljuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztillájuk. Az 1,48 g tömegű maradékot egy 15 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk. Az eluátum első 200-250 ml térfogatú részletéről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot (tömege: 1,17 g) 10 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,72 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, op.: 94-97 *C. [a]D - +27,2* (c - l, kloroform). Az anyalúgot 3 ml térfogatra betöményítve további 0,15 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, op.: 95- 98 *C. így összesen 0,87 g (hozam: 71,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. 5. példa 2-Formil-3a.-(dimetil-tercier-butil-szililoxi)-7-(22-dimetil-1,3 -propiléndioxi)-biciklo[3.3.0]~oktán (XUl) 1,6 ml toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldathoz (1,915 mmól) -78 *C hőmérsékleten, negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 0,5 g (0,766 mmól), a 4. példában leírt módon előállított vegyület 6,5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 1 órán át -78 *C hőmérsékleten tartjuk. Utána hozzáadunk további 1,6 ml toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (1,915- mmól), és a reakcióelegyet további 1 órán át -78 *C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően óvatosan hozzácsepegtetünk 1,33 ml izopropanolt, majd hozzáadunk 1,33 ml vizet és 35 ml diklór-metánt. A reakcióelegyet ezután további 1 órán át -78 *C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk 24 *C-ra felmelegedni, a kivált sókat kiszűrjük, és diklór-metánnal gondosan kimossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot (tömege: 056 g) egy 17 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 90 mg (hozam: 32%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. A szilikagél oszlopot metanollal eluálva, majd az eluátumot hexánnal kirázva, és a kapott terméket kristályosítva 170 mg tiszta, kristályos ösztradiol-metilétert kapunk. Ha a diizobutil-alumínium-hidridet a fentinél nagyobb fölöslegben használjuk, akkor a cím szerinti vegyület helyett 70-90%-os hozammal olaj formájában 2- hidroxi-metil-3a-(dimetil-tercier-butil-sziIiloxi)-7-(2,2- dimetil-15-propiléndioxi)-biciklo[3.3.0]oktánt kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol X jelentése oxigénatom, 2,2-dimetil-l ,3-propilén-di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
