203898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsav-szteroid-észterek előállítására
1 HU 203 898 B 2 A találmány tárgya eljárás (+)-biciklo-[3.3.0]oktán-3- on-2-karbonsav-szteroid-észterek előállítására. A bicik!o[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsav-észterek a karbaciklin-származékok és szeszkviterpének előállításának fontos köztitermékei, amelyeket egy új eljárás segítségével (P 3702385.3 számú NSZK-beli szabadalmi bejelentés) könnyen elő lehet állítani. Meglepő módon azt találtuk, hogy ezen biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsav-észtereknek természetes konfigurációjú, szabad l7ß-hidroxi-csoportot tartalmazó szteroidokkal végzett átészteresítése során csak az (I) általános képtettel jellemezhető abszolút konfigurációjú származékok kristályosodnak ki, míg a megfelelő (IV) általános képletű diasztereomer észterek oldatban maradnak, és ezeket az anyaglúgokat magas optikai hozamokkal lehet elkülöníteni. így a találmány szerinti eljárás során a (II) általános képletű racém D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3-7-dion-karbonsav-észter-származékok antipódjait oly módon választhatjuk szét, ahogy a (II) általános képletű vegyületeket szabad 17ß-hidroxil-csoportot és aromás A-gyűrűt tartalmazó (III) általános képletű szteroidokkal átészteresítjük, majd a kapott szteroid-észtereket kristályosítjuk, amelynek során csak az (I) általános képlettel megadott abszolút konfigurációjú antipődok kristályosodnak ki, mégpedig optikailag majdnem tiszta állapotban, míg az (I) általános képletű vegyületekkel diaszteromer viszonyban álló (IV) általános képletű szteroid-észtereket az anyalúgokból körülbelül 90%-os optikai hozamokkal különíthetjük el. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol X jelentése oxigénatom, 2,2-dimetil-l,3-propiléndioxi-csoport vagy -0-(CH2)„-0- általános képletű alkiléndioxi-csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, (+)-biciklo-[3.3.0]oktán-3-on-2-karbonsav-szteroidészterek előállítására, amely abban áll, hogy a) valamely (II) általános képletű, ahol X jelentése a fenti, és R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3-on-2-karbonsav-észtert egy nukleofil vagy savas jellegű katalizátor jelenlétében a (III) képletű, szabad 17ß-hidroxil-csoportot tartalmazó, optikailag aktív szteroiddal reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy (IV) általános képletű diaszteromerjeik előállítására, ahol X oxigénatomtól eltérő, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol X oxigénatom, valamely szulfonsav jelenlétében 2,2-dimetil-l,3-propándiollal vagy HO-(CH2)n- OH általános képletű alkándiollal reagáltatunk, ahol n a fenti, és az optikailag tiszta (I) általános képletű szteroid-észtert kristályos formában elkülönítjük. Az R helyén szereplő, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet például metilcsoport, etilcsoport, npropil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, szekunder-butil-csoport vagy tercier-butil-csoport. A találmány szerinti előnyös reakciókat az A- és B-reakcióvázlattal szemléltetjük. így az A-reakcióvázlaton bemutatott módon a (VI) képletű D,L-biciklo[3.3.0Joktán-3,7-dion-2-karbonsav-metil-észtert a (VII) képletű ösztradiol-metil-észterrel átészteresíthetjük, mégpedig vagy 4-dimetil-amino-piridin vagy 4- pirrolidino-piridin jelenlétében, D. F. Taber és munkatársai módszerével [J. Org. Chem., 50, 3618. (1985)], vagy pedig toluolban savas katalízissel, kámforszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav jelenlétében, és így az átészteresítés körülbelül 80-90%os hozammal lejátszódik. Ennek során a (VIII) képletű észter optikailag majdnem teljesen tiszta formában 35- 40%-os hozammal kikristályosodik, míg a (VIII) képletű észterrel diasztereomer viszonyban álló másik észter [vesd össze (IV) általános képlet] oldatban marad. A (VIII) képletű észtert neopentil-glikollal ketálozva a (X) képletű szteroid-észter-ketálhoz jutunk. A (X) képletű, optikailag aktív ketál-észtert egy analóg eljárásban előállíthatjuk a (IX) képletű D,L-neopentil-ketálmonometil-észtemek a (VII) képletű ösztradiol-metilétemel 4-dimetil-amino-piridin vagy 4-pirrolidIno-piridin jelenlétében végzett átészteresítése útján is, és így a (X) képletű vegyületet kristályos és optikailag gyakorlatilag tiszta formában, körülbelül 35-40%-os hozammal nyerjük, és emellett a (X) képletű vegyület diasztereomerje az anyalúgban marad. A (X) képletű vegyületet metil-tercier-butil-éter és víz elegyében nátrium-bór-hidriddel redukálva a kristályos (XI) képletű alkoholhoz jutunk, amelynek optikai tisztasága a nagy felbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint nagyobb, mint 98%. E kromatográfiás meghatározást egy ODS-Hypersil állófázissal töltött analitikai oszlopon végezzük, eluensként acetonitril, metanol és víz 33 :29: 38 arányú elegyét használjuk. A (X) képletű vegyület anyalúgjának bepárlása útján kapott, amorf, a (X) képletű vegyülettel diasztereomer viszonyban álló szteroid-észtert metil-tercier-butil-éterés víz elegyében nátrium-bór-hidriddel redukálva a (XI) képletű alkohol kristályos diasztereomerjéhez jutunk, amelynek optikai tisztasága a nagy felbontású folyadék-kromatogrfáiás vizsgálat szerint körülbelül 90%. A (XI) képletű vegyület szekunder hidroxil-csoportját tercier-butil-dimetil-szilil-kloridda! végzett reakció útján megvédjük, és az így kapott (XII) képletű kristályos szilil-vegyületet -78 *C hőmérsékleten diizobutil-alumínium-hidriddel a (XIII) képletű aldehiddé és a (VII) képletű ösztradiol-metil-észterré redukáljuk. Kromatográfiás szétválasztás után a (VII) képletű vegyületet újra felhasználhatjuk. A (XIII) képletű aldehidhez a szokásos, önmagában ismert módon, Wittig- Horner-reagensek segítségével kapcsolhatjuk hozzá az alsó karbaciklin-oldalláncot. Ha a redukciót fölös diizobutil-alumínium-hidriddel végezzük, akkor olaj formájában, 70-90%-os hozammal a 2-hidroxi-metil-3a-(dimetil-tercier-butiI-szililoxi)-7-(2,2-dimeti!-l,3-propiléndioxi)-biciklo[3.3.0]oktánt kapjuk. Egy további felhasználási lehetőség abban áll, hogy a B reakcióvázlattal szemléltetett módon, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
