203897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktív karbonilcsoportot tartalmazó szialinsavszármazékok előállítására

1

HU 203 897 B

2

oldva Sephadex LH-20 oszlopon (2*40 cm) kromatografálunk, az eluálást metanollal végezzük. A VRK-elemzéssel kimutatott, kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert ledesztilláljuk, s így 341 mg (82,6%) hozammal, fehér por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek jellemzői a következők;

Elemzés: a C^HjiNjOig összegképlet alapján (relatív molekulatömege 825,82):

C % H %

N %

számított;

53,81

6,22

5,09

talált

53,81

6,12

5,06

IRnJSí cm'1:

3400 (-NH-),

1750 (-COOCH3

, -NHOCOCHr),

1670 (-CONH-),

1540 (-CONH, amid-n)

‘H-NMäWmä (CDCh, TMS)

1,890 (3H, s, -NHCOCH3),

2,014 (1H, dd, J3ttjeq-12,9 Hz, J3«.4-ll,7 Hz, H3„), 2,032; 2,035; 2,115; 2,127 (12H, mind s, -OCOCH3*4),

2,630 (1H, dd, Jjkj«]—12,9 Hz, J3eq.4“4,8 Hz, H^), 3,743 (3H, s, -COOCH3, lizin),

3,803 (3H, s, 2-COOCH3),

H

3,988 (1H, d, J—15 Hz, -O-CH-CONH-),

4,067 (1H, dd, J9.9--12,3 Hz, J8,9-5,7 Hz, H-9’), 4,138 (1H, dd, Jj.6-10,8 Hz, J6,7-1,8 Hz, H-6),

H

4,202 (1H, d, J—15 Hz, -0-<5h-C0NH-),

4,272 (1H, dd, J9,9~12,3 Hz, J8,9-2,5 Hz, H-9),

NH

4,363 (1H, m, CH3OOC-CH-),

4,956 (1H, ddd.J3K.4-l 1,7 Hz, J.u-9,8 Hz, J^.4- -4,8 Hz, H-4),

5,108 (2H, s, -COOCHj-0),

5,297 (1H, dd, J7l8-8,3 Hz, J6.7-l,8 Hz, H-7),

5,32 (1H, ddd, J8>9-2,5 Hz, J8,9—5,7 Hz, J7f8-8,3 Hz, H-8),

7,31-7,36 (5H, m,fenil-H).

10. példa

N-(9-{Metil-[5-acetamido-4,7,8,9-tetra(0-acetil)-3,5-didezoxi-a-D-glicero-D-galakto-2-nonulo-pirazonil-onát]-oxi)-nonanoil)-L-alanin-metil-észter [(10) képletű vegyület,

R4 - -CONH-CH(CH3)-C02CH3-csoport ] előállítása

250 mg (0,44 mmól) 6. példában előállított vegyület, 65 mg (0,466 mmól) L-alanin-metil-észter-hidroklorid, 107 mg (0,466 mmól) WSC és 83 mg (0,466 mmól) HONB 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 47 mg (0,466 mmól) N-metil-morfolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egész napon át, majd éjszakán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot előbb vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 50 g Wako gel C-300 szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 249 mg (86,8%) hozammal, olajszerű formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek jellemzői a következők:

m^ilcnr1: 3300 (-NH-)

1750 (-COOCH3),

1660 (-CONH-),

1540 (-CONH, amid-n)

!H-NMR§fx5W (CDCI3, TMS}

1,400 (3H,d, J-7,0 Hz, -CH-CH,),

1,882; 2,026; 2,043; 2,137; 2,146 (15H, mind s, -OCOCH3*5),

I, 95 (1H, t, J—12,8 Hz.Hjk),

2,58 (1H, dd, J-4,8,12,8 Hz, H3ki),

3,75 (3H, s, -COOCH3, alanin),

3,79 (3H, s, 2-COOCH3),

4,61 (1H, m, -CH-CH3),

4,84 (1H, ddd, J-4,8,10,0,12,8 Hz, H-4).

II. példa

Na-CBZ-Ne-(9-{Metil-[5-acetamido-4,7,8,9- -tetra(0-acetil)-3,5-didezoxi-a-D-glicero-D-galakto-2-nonulo-piranozid-onát]-oxi>-nonanoil)-L-lizin-metil-észter [(11) képletű vegyület, ahol R3 - -C0NH-(CH2)4-CH(NH-CBZ)-C02CH3- -csoport] előállítása

67 mg (0,1034 mmól) metil-[(8-karboxi-oktil)-5-N- acetil-3,5-didezoxi-a-D-glicero-D-galakto-2-nonulo-piranozid-onát], 34 mg (0,1034 mmól) Na-CBZ-L-lizin-metil-észter-hidroklorid, 24 mg (0,1241 mmól) WSC és 19 mg (0,1034 mmól) HONB 2 ml dimetilformamiddal készült oldatához 10,5 mg (0,1034 mmól) N-metil-morfolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd leszívatással szűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban lepároljuk, így 170 mg olajszerű terméket kapunk, amelyet kis mennyiségű metanolban oldva Sephadex LH-20 oszlopon (2*40 cm) kromatografálunk, az eluálást metanollal végezzük.

A VRK-elemzéssel kimutatott, kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepárolva 61 mg (67%) hozammal, fehér por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek jellemzői a következők:

‘H-NMRWm* (CDCI3, TMS)

1,871 (3H, s, -NHCOCH3),

1,939 (1H, dd, J3k.3«,-12,7 Hz, J3ul<-12,3 Hz, H3„), 2,018; 2,035; 2,127; 2,140 (12H, mind s, -OCOCH3*4),

2,576 (1H, dd, J3 axjeq“ 12,7 Hz, J3eq.4-4,5 Hz, H3e<!), 3,738 (3H, s, -COOCH3, lizin),

3,786 (3H, s, 2-COOCH3),

4,311 (1H, dd, J9,9—12,5 Hz, J8.9-2,5 Hz, H-9),

NH-4,32-4,40 (1H, m, CH3OCO-CH-CH2-),

4,836 (1H, ddd, J3u,4-12,3 Hz, J0-9,7 Hz, J3«,.4- -4,5 Hz, H-4),

5,106 (2H, s, 0-CH2OCO-),

5,322 (1H, dd, J7.8-8,2 Hz, J6.7-l,7 Hz, H-7),

5,385 (1H, ddd, J7.8-8,2 Hz, J8.9—5,6 Hz, J8i9-2,5 Hz, H-8),

7,31-7,36 (5H, m, fenil-H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8