203897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktív karbonilcsoportot tartalmazó szialinsavszármazékok előállítására
1 HU 203 897 B 2 ‘H-NMÄSBff** (CDjOD, TMS) 1,989 (3H, s, -NHCOCH3), 2,262 (2H, t, J—7,7 Hz, -CH2COOH), 2,668 (1H, dd, J-4,4 Hz, 12,8 Hz, Hj*), 3,830 (3H, s, -COOCH3). 8. példa N-{Metil-[5-acetamido-4,7,8,9-tetra(0-acetil)-3,5- -didezoxi-ct-D-glicero-D-galakto-2-nonulo-piranozil-onát]-oxi-acetil}-L-alanin-metil-észter [(8) általános képletű vegyület, ahol R* jelentése -CONH-CH-C02CH3-csoport] előállítása CH3 1. módszer 256 mg (0,4659 mmól) 2. példában előállított vegyület, 65 mg (0,4659 mmól) L-alanin-metil-észter-hidröklorid, 107 mg (0,5691 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-aminopropü)-karbodiimid-hidroklorid és 83 mg (0,4659 mmól) N-hidroxi-5 -norbomén-2 3 -dikarboximid (a továbbiakban HONB) és 8 ml dimetil-formamid oldatához 47 mg (0,4659 mmól) N-metil-morfolint adunk, és az elegyet jéghítés közben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük Ezután szívatással színjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 690 mg olajszerű maradékot kapunk, amelyet kis mennyiségű metanolban oldunk, és Sephadex LH-20 oszlopon (2*40 cm) kromatografálunk Az eluálást metanollal végezzük. A VRK-elemzéssel kimutatott, kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. így 215 mg (72,6%) hozammal, fehér por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 2. módszer 36 mg (56 (imól) 16. példában előállított vegyület és 13 mg (73 pmól) L-alanin-metil-észter-hidroklorid 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,5 ml N-metilmorfolint adunk, és szobahőmérsékleten másnapig keverjük, majd a reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldatot vízzel, utána a telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott maradékot Sephadex HL-20 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást metanollal végezve 18,5 mg (51,7%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek Rrértéke (szilikagélen, a kifejlesztést kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével végezve) 0,96. Ez az érték, valamint a kapott termék ’H-NMR színképe (500 MHz, CDCI3, TMS) egyezik az 1. módszerrel előállított termék színképével. 3 3. módszer 1 ml piridin és 1 ml ecetsavanhidrid elegyében 82,0 mg (0,176 mmól) 12. példában előállított vegyületet oldunk, és az elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot 20 g C-300 szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és metanol 5:1 arányú elegyével végezve 62 mg (56%) cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott termék VRK-elemzéssel kimutatott Rrértéke 0,96 (a kifejlesztést kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével végezve). Ez az érték, valamint a tennék ‘H-NMR színképe (500 MHz, CDC13, TMS) megegyeznek az 1. módszerrel készült termék tulajdonságaival. A termék jellemzői a következők: Elemzés: a C26H3&N2O16U/5 H2O összegképlet alapján (relatív molekulatömege 638,19, vízmentesen 634,59): C% H % N % számított: 48,93 6,06 4,39 talált' 48,88 5,99 4,21 IRnjSl cm'1: 3400 (-NH-), 1750 (-COOCH3 ), 1670 (-CONH-), 1540 (-CONH, amid-II) •H-NMRSfóW (CDCI3 , TMS) CHj 1,441 (3H, d, J-7,2 Hz, -CH-), 1,898 (3H, s, -NHCOCH3), 2,039; 2,042; 2,120; 2,128 (12H, mind s, -OCOCH3-4), 2,050 (1H, dd, J3Mjeq-13,0 Hz, Jj^-lU Hz, H3»), 2,673 (1H, dd, J3»3«r 13,0 Hz, J^4-4,8 Hz, UM), 3,765 (3H, s, COOCH3, alanin), 3,822 (3H, s, 2-COOCH3) H 4,001 (1H, d, J-15,2 Hz, -OCHCO-), 4,012-4,086 (1H, m, H-5), 4,095 (1H, dd, J9.9~12,5 Hz, Jw-5,7 Hz, H-9’), 4,187 (1H, dd, J3.«-10,8 Hz, J*.7-2,0 Hz, H-6), 4,268 (1H, dd, J9,9-12,5 Hz, J8,9-2,6 Hz, H-9), H 4,286 (1H, d, J-15,2 Hz, -OCH-CO-), 4,633 (1H, q, J-7,3 Hz, -CONHCH-), CHj 5,007 (1H, ddd, J3„.4-ll,5 Hz, J4j-10,5 Hz, J3^.4-4,8Hz,H-4), 5,243 (1H, d, J-5,2 Hz, -CONH-), 5,300 (1H, dd, Jg.7-8,2 Hz, Jw-2,0 Hz, H-7), 5,372 (1H, ddd, J8,t-8,2 Hz, J8.9-5,7 Hz, J8t9-2,6 Hz, H-8), 5,305 (1H, d, J-6,1 Hz, -CONH-). 9. példa Na-CBZ-Ne-{Metil-[5-acetamido-4,7,8,9- tetra(0- -acetil)-3,5-didezoxi-a-D-glicero-D-galakto-2- -nonulo-piranozil-onát]-oxi-acetil}-L-lizin-metil-észter előállítása (CBZ - benzil-oxi-karbonil-csoport) [(9) képletű vegyület] ahol R3 - -CONH-(CH2)4-CH-COOCH3 NH-CBZ 275 mg (0,45 mmól) 2. példában előállított vegyület, 165,4 mg (0,5 mmól) Na-CBZ-L-lizin-metil-észter-hidroklorid, 115 mg (0,6 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid-hidroklorid (a következőkben rövidítve: WSC) és 89,6 mg (0,5 mmól) HONB 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 50,6 mg (0,5 mmól) N-metil-morfolint adunk, majd az elegyet leszívatással szűrjük, és a szűfletet bepároljuk. így 1,2167 g olajszerű terméket kapunk, amelyet kis mennyiségű metanolban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
