203893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-piperazinil-1-dezoxi-15-dezoxo-1,15-epoxi-rifamicin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 893 B 2 Ugyancsak a találmány tárgya eljárás gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a találmány szerint előállított vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat tartalmazzák hatóanyagként. A találmány szerint előállított vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat tartalmazó, a találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények melegvérűekben enterális, például orális, továbbá rektális, és parenterális adagolásra alkalmas szerek, melyek a gyógyászati hatóanyagot önmagában, vagy gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Az új gyógyászati készítmények például kb. 10- 80%, előnyösen kb. 20-60% hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális, illetve parenterális adagolásra alkalmas, a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények szokásos dózisegységként, például drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla alakban készíthetők ki. Ezeket önmagukban ismert módszerekkel, például hagyományos keverő-, granuláló, oldási és liofilizálási eljárásokkal állítjuk elő. így orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot és hordozóanyagokat kombináljuk, a kapott elegyet adott esetben granuláljuk, és az elegyet, illetve granulátumot, kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel. Alkalmas hordozóanyagok főleg a töltőanyagok, például cukor, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például keményítőcsiríz, mely kukorica-, búza-, rozs- vagy borgonyakeményítőből készülhet, zselatin, tragant, metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, például a fenti keményítők, továbbá a karboxi-metil-cellulóz, térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy sója, például nátrium-alginát. Segédanyagok elsősorban a folyékonyságot elősegítő, szabályozó és csúsztatószerek, például a kovasav, talkum, sztearinsav, vagy sói, például magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomorsavnak ellenálló bevonattal láthatók el, mely célra például adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmazó koncentrált cukoroldatokat, megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat vagy gyomorsavnak ellenálló bevonatok készítésére megfelelő cellulózkészítmény-, például acetil-cellulóz-ftalátvagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát-oldatokat alkalmazunk. A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz például a különböző hatóanyagdózisok azonosítására vagy jelölésére színezékeket vagy pigmenteket is adhatunk. További, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények a teleszkópos zselatin-kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítószerből, például glicerinből vagy szorbitból készült puha zárt kapszulák. A teleszkópos kapszulák a hatóanyagot granulátumként, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítővel és/vagy csúsztatószerekkel, például talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizálóanyagokkal együtt tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen egy megfelelő folyadékban, például zsíros olajban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva, mely adott esetben stabilizálószert is tartalmazhat. Rektálisan alkalmazható gyógyászati készítmények például a kúpok, melyek a hatóanyag és a kúpmassza keverékéből állnak. Kúpmasszaként alkalmasak például a természetes és szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok és hosszúláncú alkoholok. Alkalmazhatunk ezenkívül zselatinnal készült rektális kapszulákat is, melyek a hatóanyag és egy alapmassza keverékeit tartalmazzák. Alapmassza például valamely folyékony triglicerid, polietilénglikol vagy paraffin- szénhidrogén. Parenterális alkalmazásra elsősorban a hatóanyag vízoldható formájának, például vízoldható sójának vizes oldatai, valamint a hatóanyagok szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekció-szuszpenziók jönnek számításba, mely utóbbiakban megfelelő lipofíl oldószereket vagy hordozóanyagokat, például zsíros olajokat, így szezámolajat, vagy szintetikus zsírsav-észtereket,: például etil-oleátot vagy triglicerideket alkalmazunk! Ugyancsak ilyen készítmények a vizes injekció-szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metilén-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizátort is tartalmaznak. A hatóanyag dózisa függ a melegvérű fajtától, a kezelendő személy korától és állapotától, valamint az adagolás módjától. Általában egy kb. 75 kg tömegű melegvérű és orális adagolás esetén a hozzávetőleges napi dózis 150-1500 mg, előnyösen napi többszöri dózisra elosztva. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesebben is ismertetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét az alább leírtakra korlátoznánk. 1. példa 30 g l,8-di-(0-pivaloil)-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)piperazin-l-il]-rifamicin-SV-t 1000 ml 2-metoxi-etanolban oldunk melegítés közben, nitrogénatmoszférában, majd 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kétszer metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 8-(0-pivaloil)-1 -dezoxi-15 -dezoxo-1,15 -epoxi-3-N-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicin-SV-t kapunk, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí pivaloilcsoport, Rj acetilcsoport és Rj metilcsoport Op.: 160-165 °C. A vegyület képlete: CjsHtjNjOu; M-979, talált (MT): 979; ‘H-NMR- spektrum (360 MHz, CDClj, TMS): 1,49 (s, 9H, -0-8- pivaloil). A termék az (A) képletnek felel meg, ahol Rí jelentése pivaloilcsoport A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
