203892. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,3-diszubsztituált tetrahidro-H-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-ilidén-pentánsavészterek előállítására
1 HU 203 892 B 2 3,52 g (lOmmól) (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-fenil-etil)]-tetrahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-2,4- -dion 120 ml toluollal készült, -70 'C-ra hűtött oldatához keverés közben lassan 10 ml 1,2 mólos, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk, miközben a hőmérséklet nem emelkedik -60 ’C fölé. Adagolás után az elegyet -70 *C-on még két órán át keverjük, majd 50 ml 10%-os vizes ammónium-kloridoldatot adunk hozzá. A részben kicsapódott fehér terméket szűrjük, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A fehér maradékot a leszűrt fehér termékkel egyesítjük. Összesen 3,49 g (98,6%) (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)(1 -fenil-etil)]-tetrahidro-4-hidroxi- lH-tieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-ont kapunk 94:6 diasztereomer elegy alakjában. Az alábbi színképadatok a főizomerre vonatkoznak. Op.: 216-217 °C IR (KBr): 3235 , 2930, 1668, 1470, 1245, 1040, 754 ‘H-NMR (dé-DMSO): 1,58 (d, J-7,5 Hz, 3H) 2.25 (d, J-12,5 Hz, 1H) 2,85 (dd, J-5 Hz, 12,5 Hz, 1H) 3.90 (d, J-8,7 Hz, 1H) 4.25 (d, J—15 Hz, 1H) 4.55 (m, 1H) 4,60 (d, J—15 Hz, 1H) 5.05 (q, J-7,5 Hz, 1H) 5,22 (d, J-4,5 Hz, 1H) 6,00 (d, J-4,5 Hz, 1H) 7,20-7,50 (m, 10H) MS (m/e): 354 (M\ 2), 187 (28), 105 (66), 97 (16), 91 (100), 77 (14), 44 (19), 36(38) b) (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-l-(l-fenil-etil)]-tetrahidro-4-trifenil-foszfónium-lH-tieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-on-tetrafluoro-borát előállítása 0,70 g (2 mmól) (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-feniletil)]-tetrahidro-4-hidroxi-lH-tieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-on és 0,77 g (2,2 mmól) trifenil-foszfónium-tetrafluoro-borát 20 ml acetonitrillel készített oldatát két órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. Mikor kiindulási anyag már nem mutatható ki, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot szárítjuk. 1,35 g (98,5%) (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-fenil-etil)]-tetrahidro-4- -trifenil-foszfónium-lH-tieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-on-tetrafluoro-borátot kapunk, amely 116-118 °C-on olvad. IR (KBr): 2935, 1697, 1479, 1450, 1439, 1427, 1252,1107,1071,1036,996,738,689 ‘H-NMR (CDCb): 1,15 (dd, J-5,0 Hz, 12,5 Hz, 1H) 1.55 (d, J-7,5 Hz, 3H) 1,85 (d, J-12,5 Hz, 1H) 4,28 (d, J-17,5 Hz, 1H) 4,40-4,50 (m, 1H) 4,80-4,90 (m, 1H) 4.90 (d, J-17,5 Hz, 1H) 5.05 (t, J-7,5 Hz, 1H) 5.28 (q, J-7,5 Hz, 1H) 7.15- 7,50 (m, 15H) 7,55-7,85 (m, 10H) 5 c,) 5- {(3aS ,6aR)-3-benzil-l -[(R)-( 1 -fenil-etil)]-tetrahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-2(3 H)-on-4- -ilidén >-pentánsav-metil-észter előállítása 2,28 g (3,30 mmól) (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-fenil-etil)]-tetrahidro-4-trifenil-foszfónium-1 H-tie- 10 no[3,4-d]imidazol-2(3H)-on-tetrafluoro-borát 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten kisebb adagokban 0,44 g (3,80 mmól) frissen szublimált kálium-terc-butilátot adunk. A narancsszínű reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, 15 majd 0,53 g (3,80 mmól) 5-oxo-valeriánsav-metil-észter 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá lassan. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, víz és etil-acetát elegyével felvesszük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradé- 20 kot Kieselgélen etil-acetát és hexán elegyével kromatografáljuk. 0,97 g (65%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában. IR (film): 2935, 1736, 1694, 1435, 1415, 1360,* 1245,1216,1168,756,702 25 ‘H-NMR (CDCb): 1,45-1,60 (m, 2H) « 1,68 (d, J-7,5 Hz, 3H) 1,75-1,88 (m,2H) «£ 2,08 (t, J-7,5 Hz, 2H) 2.28 (dd, J-3 Hz, 12,5 Hz, 1H) 30 2,52 (dd, J-5,5 Hz, 12,5 Hz, 1H) 3.60 (s, 3H) $ 4,02 (d, J-16,0 Hz, 1H) » 4,33-4,41 (m, 1H) 4,65 (d, J-16,0 Hz, 1H) # 35 4,92 (d, J-16,0 Hz, 1H) 5,38 (q, J-7,5 Hz, 1H) 5.60 (t, J-7,5 Hz, 1H) 7.15- 7,50 (m, 10H) MS (m/e): 450 (M*. 1), 345 (5), 237 (14), 120 (20), 40 105 (80), 91 (100), 79 (14), 44 (10) C2) 5-{(3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-fenil-etil)]-tetrahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-on-4- -ilidén}-pentánsav-hexil-észter előállítása 45 240 g (3,64 mmól) (3aS,6aR)-3-benzil-l-[(R)-(l-fenil-etil)]-tetrahidro-4-trifenil-foszfónium-lH-tieno[3,4-d]imidazoI-2(3H)-on-tetrafluoro-borát 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten kisebb adagokban 0,47 g (4,19 mmól) frissen 50 szublimált kálium-terc-butilátot adunk. A narancsszínű reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 0,84 g (4,20 mmól) 5-oxo-valeriánsav-hexil-észter 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá lassan. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, 55 majd víz és etil-acetát elegyében felvesszük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot Kieselgélen etil-acetát és hexán elegyével kromatografáljuk. 1,10 g (58%) cím szerinti terméket kapunk sárgás olaj alakjában. 60 3
