203887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 887 B 2 ben megadott jelentésúek, Z’ jelentése pedig a Z meghatározásakor megadott szubsztituensek bármelyike, Z-vel megegyezd vagy attól különböző lehet - alkilezünk. Az (V) általános képletií kiindulási vegyületeket az irodalomban közölt eljárásokat követve, egy (II) általános képlett! triciklusos vegyület aril-metilezésével állítjuk elő, melyet valamilyen bázis, például nátrium-hidrid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében hajtunk végre [lásd még a DAS 24 24 811 számú leírást (1974. 05. 2271975.12.1871980. 10.02.)]. A (Via) általános képlett! kiindulási vegyületek előállítása során pontosan úgy járunk el, mint a (VI) általános képlett! vegyületek szintézisénél. A (Vm) általános képlett! kiindulási vegyületeket könnyen előállíthatjuk egy (ül) általános képlett! vegyület dilítiumsójából úgy, hogy azt egy (XI) általános képlett! vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom - alkilezzük. A (XI) általános képlett! kiindulási vegyületek a kereskedelemben kaphatók, illetve a szakirodalomból ismertek [lásd például: K. E. Schulte és K. Th. Reiss: (Them. Bér. 86, 777-781 (1953)], vagy ismert eljárásokkal könnyedén előállíthatók. Ugyancsak megvásárolhatók a (IX) általános képlett! kiindulási vegyületek, vagy a kereskedelemből beszerezhető prekurzorokból, ismert eljárásokkal szintetizálhatjuk azokat. A kereskedelemben kaphatók, illetve ismertek a (X) általános képlett! kiindulási vegyületek (lásd például a DE-A 36 26 095 számú leírást). Az (I) általános képlett!, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok és savaddíciós sóik értékes tulajdonságaikkal hívták fel magukra a figyelmet Sajátságaik közé tartozik a hidrolitikus hatásokkal szemben megnyilvánuló tökéletes stabilitásuk, ezenkívül nagyfokú szelektivitást mutatnak, és orális adás esetén jól felszívódnak, kedvezően befolyásolják a szívritmust, és tekintettel arra, hogy nincs gyomorsav-szekréciót, valamint nyálelválasztást gátló, továbbá pupillatágító hatásuk, mint vagustónust befolyásoló szívritmus- szabályozók, az ember- és állatgyógyászatban a bradikardia és bradiaritmia kezelésére alkalmasak. A vegyületek egy része a perifériás szervekre, különösen a vastagbélre és a hólyagra kifejtett görcsoldó hatással is bír. A hányingert csökkentő hatásuk következtében az (I) általános képlett! vegyületek némelyike az utazás során fellépő rosszullétek, illetve a tengeribetegség megelőzésére alkalmas, továbbá az agy vérellátottságára gyakorolt kedvező hatásukra tekintettel alkalmazást nyerhetnek a geriátriában, valamint migrén esetén. Mindezeken túlmenően, lipofil sajátságaik következtében a vegyületek rendszerint könnyen bejutnak a központi idegrendszerbe, és így a köponti idegrendszerrel kapcsolatos betegségek, mindenekelőtt az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésében is szerephez jutnak. Az Alzheimer-kór esetében a kedvező hatás annak tudható be, hogy a vegyületek a preszinaptikus muszkarin receptorok önszabályozó funkcióját befolyásolják oly módon, hogy acetilkolint szabadítanak fel, és ezáltal felerősítik a még meglevő kolineig rostokra ható ingert. Parkinson-kór esetén az (I) általános képlett! vegyületek előnyös tulajdonságai abban nyilvánulnak meg, hogy az eddig ismert, nem szelektív muszkarin antagonistáktól eltérően, nem mutatnak nehezen elviselhető, perifériás és centrális atropinszerű mellékhatásokat. A vegyületek gyógyászati alkalmazása szempontjából különösen fontos, hogy rendkívül kedvezően alakul egyrészt a szívritmust fokozó előnyös hatás, másrészt az antikolineig hatású gyógyszerek esetében fellépő, nemkívánatos, a pupillatágulatra, továbbá a könny-, nyál- és gyomorsav-elválasztásra gyakorolt hatás viszonya. Az alábbi kísérletek bizonyítják a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek e tekintetben megmutatkozó, meglepően előnyös tulajdonságait. A) A muszkarin receptorokhoz való kötődés vizsgálata Az IC50 értékek meghatározása in vitro kísérletekben A szerveket 180-220 g testtömegű, hím, Sprague- Dawley patkányokból nyertük. A szív, az álkapocs alatti szövetek, valamint az agykéreg kivétele után azokkal minden műveletet jéghideg HEPES-sósav pufferelegyben (pH-7,4; 100 mM nátrium-klorid, 10 mM magnézium-klorid) végeztünk. A szivet egészben vettük ki, ollóval feldaraboltuk, és mint a többi szervet is, Potterféle berendezésben homogenizáltuk. A receptorkötődési vizsgálatokhoz a szervhomogenizátumokat az alábbi arányban hígítottuk: Szív 1:400 Agykéreg 1:3000 Álkapocs alatti szövetek 1:400 A szervhomogenizátumokat ezt követően a radioaktív ligandum meghatározott mennyiségével, és a nem radioaktív vizsgálati anyag hígítási sort képező menynyiségeivel Eppendorf- centrifugacsövekben, 30 *C- on, 45 percen át inkubáltuk. Radioaktív ligandumként 0,3 nmól [3H]-N-metil-szkopolamint pH-NMS] használtunk. Az inkubációs idő lejártakor jéghideg pufferoldatot adtunk a mintához, majd szívatással szűrtük. A szűrőt hideg pufferoldattal átöblítettük és meghatároztuk a radioaktivitását. Az így kapott érték az összes, specifikusan és nemspecifikusan kötött 3H-NMS mennyiségét mutatja. A specifikus kötődés mértéke az 1 (xmól kinuklidinil-benzoát jelenlétében megkötött radioaktivitásból adódik. Minden esetben több párhuzamos mérést végeztünk. A nem radioaktív vizsgálati anyag IC» értékét grafikusan határoztuk meg. Ez az érték a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját jelenti, amely a 3H-NMS specifikus kötődését a különböző szervekből nyert muszkarin receptorokhoz 50%-ban gátolja. Az eredmények az 1. táblázatban találhatók. B) A muszkarin antagonista hatás funkcionális szelektivitásának vizsgálata A muszkarin antagonista tulajdonságú hatóanyagok gátolják a külső eredetű agonisták, vagy a kolinerg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
