203887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 887 B 2 sokkal vagy azok analógiájára könnyen előállítható, (IXb) általános képletű N-acetállal, vagy egy (IXc) általános képletű a-alkoxi-aminnal - a képletekben R1, R2 és R“ jelentése a fenti, R12 pedig 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent - hajtjuk végre a reakciót. ct-Alkoxi-aminokkal végezve az aminoalkilezést, a (VIII) általános képletű kiindulási vegyületet előnyösen a megfelelő (Vnia) általános képletű Grignard-vegyület - a képletben M jelentése -Mg-Hal általános képletű csoport - formájában reagáltatjuk. Ha az aminoalkilezést egy (K) általános képletű vegyülettel - a képletben b jelentése etilén-, trimetilénvagy tetrametiléncsoport - végezzük, akkor úgy járunk el, hogy a (Vili) általános képletű kiindulási vegyületet előbb a megfelelő (Villa) általános képletű fémsóvá - a képletben B és X1 az előzőekben megadott jelentésűek, M jelentése egy fématom, előnyösen lítiumatom, vagy egy -Mg-Hal általános képletű csoport, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - alakítjuk, amelyet izolálás nélkül reagáltatunk a kívánt (IX) általános képletű vegyülettel. A lítiumsó előállításához pontosan 2 mólegyenérték lítiumvegyület szükséges, amely lehet például alkil-lítium, így butil-lítium, illetve butil-lítium és NJM,N’,N’-tetrametil-(etilén-diamin) elegye, terc-butil-lítium vagy metil-lítium, valamilyen amid, így lítium-(diizopropil-amid), lítium-(diciklohexil-amid), vagy lítium-(ciklohexil-izopropil-amid), aril-lítium, így fenil-lítium, fémlítium, esetleg fenantrén jelenlétében. Amennyiben a (Villa) általános képletben M jelentése egy -Mg-Hal általános képletű csoport, akkor a (VIII) általános képletű alkinszármazékot legalább 2 mólegyenérték Grignard-reagenssel, például metil-magnézium-bromiddal, etil-magnézium-bromiddal vagy fenil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk. A sóképzést kővető aminoalkilezés általában valamilyen szerves oldószerben, -80 és +150 °C, előnyösen -40 és +140 °C közötti hőmérsékleten történik. Szerves oldószerként a lítium-, illetve magnéziumorganikus vegyületekkel végzett reakcióknál általánosan alkalmazott oldószerek szolgálhatnak. Különösen előnyösek az éterek, például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy az etilénglikol-dimetil-éter, a cseppfolyós ammónia, adott esetben valamilyen elegy formájában, illetve valamilyen poláros, az oldódást elősegítő adalékkal, így hexametil-foszforsav-triamiddal, dimetil-szulfoxiddal, l,3-dimetil-2-imidazolinorinal vagy l,3-dimetil-3,4,5,6 -tetrahidro-2(lH)-pirimidinonnal együtt alkalmazva. A reakció lefutását általában meggyorsítja, ha valamilyen katalizátor, elsősorban vízmentes réz(I)-só, például réz(I)-klorid, réz(I)-jodid, réz(I)-jodid lítium- vagy nátrium-jodiddal együtt, vagy réz(I)-cianid van jelen a reakcióelegyben. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok akár három királis centrumot is tartalmazhatnak az oldalláncban, és így adott esetben 4 diasztereomer pár formájában - ezek mindegyike (+)- és (-)-enantiomerekre választható szét - fordulhatnak elő. Ugyancsak lehetséges cisz-transz-izoméria is, amikor az (I) általános képletű vegyületek képletében A1 jelentése egy olefinkötést magában foglaló alkiléncsoport. Az egyetlen királis centrumot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek racemátok, amelyek (+)- és (-)-antipódokra választhatók szét. A diasztereomerek elválasztása azok eltérő fizikaikémiai tulajdonságain alapszik, és történhet például megfelelő oldószerből firakcionált kristályosítással, nagynyomású folyadékkromatográfiás, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás eljárással. Az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak felbontását ismert eljárások segítségével érhetjük el, például alkalmazhatunk optikailag aktív savakat, így (+)- vagy (-)- borkősavat vagy annak valamilyen származékát, például (+)- vagy (-)-diacetil-borkősavat, illetve (+)- vagy (-)-metil-hidrogén- tartarátot, valamint (+)-kámforszulfonsavat. Az enantiomerek elválasztására általánosan alkalmazható eljárás szerint egy (I) általános képletű vegyület racemátját az imént említett optikailag aktív savak valamelyikének ekvimoláris mennyiségével, valamilyen alkalmas oldószerben reagáltatjuk, majd a kapott kristályos diasztereomer sókat elválasztjuk, kihasználva azok eltérő oldhatóságát. Ezt a műveletet minden olyan oldószerben elvégezhetjük, amelyben a sók oldékonysága közötti különbség elegendő az elválasztás-, hoz. Célszerű metanolt, etanolt, vagy ezek például 1-1— térfogatarányú elegyét alkalmazni. A diaszteromer sókat ezután külön-külön vízben feloldjuk és valamilyen bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy káliumkarbonáttal semlegesítjük az oldatot, miáltal a vegyület megfelelő (+)- vagy (-)-módosulatát szabad bázis formájában kapjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek valamely enantiomerformáját mindazonáltal úgy is megkaphatjuk, hogy a fentebb tárgyalt szintéziseket a (IV), (VI), (Via), (Vm), (Villa) vagy (IX) általános képletű vegyületek megfelelő enantiomeijéből kiindulva valósítjuk meg. A (II) általános képletű, triciklusos vegyületek szabadalmi leírásokból ismertek, vagy ismert eljárásokkal, könnyen hozzáférhető kiindulási vegyületekből szintetizálhatók. Ugyanez vonatkozik a (IV) általános képletű kiindulási vegyületekre is, azaz némelyik közülük az irodalomból ismert, másokat pedig ismert eljárások adaptálásával állíthatunk elő. Példaképpen a (IVa) általános képletű amino-alkoholokat - a képletben A1, R1 és R2 a bevezetőben megadott jelentésűek - említhetjük, amelyekből tömény sósavval, szulfinil-kloriddal, tömény hidrogén-bromiddal, szulfinil-bromiddal, hidrogén- jodiddal, illetve egy alkalmas metánszulfonsav-, etánszulfonsav- vagy valamilyen aril-szulfonsav-származékkal, előnyösen a megfelelő szulfonil-kloriddal vagy -bromiddal állíthatjuk elő a kívánt (IV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, illetőleg metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi- vagy valamilyen aril-szulfonil-oxicsoport. A (IV) általános képletű vegyületeket egyébként úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű szekunder amint egy (IVb) általános képletű, bifunkciós vegyülettel - a képletben A1 és Z az előzőek5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
