203887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 887 B 2 Az (Va) általános képletú fémsót a megfelelő (V) általános képletú, triciklusos aril-metil-származékból célszerűen közvetlenül a reagáltatás előtt, a reakcióelegyben képezzük, valamilyen alkil-lítium-vegyület, például butil-lítium, butil-lítium és N,N,N\N’-tetrametil-(etilén-diamin), terc-butil-lítium, valamilyen lítiumdialkil-amid, például lítium-(diizopropil-amid), lítium(diciklohexil-amid) vagy lítium-(ciklohexil-izopropilamid), valamilyen aril-lítium, például fenil-lítium, továbbá alkálifém-hidroxidok, például lítium-, nátrium-, vagy kálium-hidroxid, alkálifém-hidridek, például nátrium- vagy kálium-hidrid, alkálifém-amidok, például nátrium- vagy kálium-amid, illetve valamilyen Grignaid-reagens, például metil-magnézium-jodid, etilmagnézium-bromid vagy fenil-magnézium-bromid segítségével. A sóképzés általában valamilyen szerves, inert oldószerben, -100 *C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történik. Ha az alkalmazott reagens alkil-lítium, aril-lítium, lítium-dialkilamid vagy Grignard-reagens, akkor megfelelő oldószer lehet például valamilyen éter, így a tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy annak valamilyen alifás vagy aromás szénhidrogénnel, például hexánnal vagy benzollal készült elegye, és a reagáltatás hőmérsékletét -20 és +80 'C között célszerű megválasztani. Abban az esetben, amikor alkálifém-hidrideket, illetve alkálifémamidokat használunk a sóképzéshez, a fentieken kívül xilol, toluol, acetonitril, N,N-dimetil-formarnid és dimetil-szulfoxid, míg alkálifém-hidroxidok alkalmazásakor alkoholok, például etanol vagy metanol, valamint ketonok, például aceton vagy ezeknek vizes elegyei is megfelelnek oldószer gyanánt. A sóképzést követően a (IV) általános képletú vegyülettel történő alkilezés foganatosítása céljából az a) pontban leírtakhoz hasonlóan járunk el, melynek során a reakció teljessé tétele végett a reakcióelegy hőmérsékletét akár hoszszabb időre is az elegy forráspontjáig emelhetjük. A keletkezett (VI) általános képletú vegyület - a képletben R1, R2 és X1 a bevezetőben megadott jelentésiek, A1’ jelentése 3-7 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport, és B jelentése a bevezetőben megadott kétértékű csoportok bármelyike - hidrolízisét, amelynek célja az aril-metil-csoport lehasítása, erős savakkal vagy Lewis-savakkal, -20 és +150 ‘C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A célnak megfelelő erős savak például a kénsav, a metánszulfonsav és a tömény foszforsav, mindenekelőtt azonban a polifoszforsav. Ha foszforsavval vagy polifoszforsawal végezzük a hidrolízist, az aril-metil-kation szolvatálására célszerű benzolt, toluolt, fenolt vagy anizolt adni a reakcióelegyhez. Végezhetjük azonban az aril-metilcsoport eltávolítását Lewis-savakkal is, például alumínium-kloriddal vagy alumínium-bromiddal, és ez esetben aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy anizolt, továbbá metilén-diklorid és az említett szénhidrogének valamelyikének elegyét használhatjuk oldószerként. c) Az (I) általános képletú, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok, amelyek képletében R\ R2 és X1 a bevezetőben megadott jelentésiek, A1 jelentése 3-7 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport, és B egy (S) vagy (U) általános képletú, kétértékű csoportot jelent, egy (VB) általános képletú vegyület - a képletben R*, R2, X1 és B az előzőekben megadott jelentésiek, A1” pedig egy egyenes láncú, hármas kötést magában foglaló, 3-7 szénatomos alkiléncsoport - katalitikus hidrogénezésével állíthatók elő. A katalitikus hidrogénezést a periódusos rendszer VIB. mellékoszlopának elemeiből készült fémkatalizátorok, például csontszénre vagy bárium-szulfátra lecsapott palládium, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt jelenlétében, 0,1-300 bar nyomású hidrogéngáz-atmoszférában, 0 és 130 *C közötti hőmérséklet- tartományban, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, valamilyen oldószerben, például alkoholokban, így metanolban vagy etanolban, éterekben, így dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, karbonsavakban, például ecetsavban, vagy tercier aminokban, például trietilaminban végezzük. d) Az (I) általános képletú, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok köréből azokat, amelyek az (la) általános képlettel írhatók le - a képletben A1”, R1, R2, X1 és B az előzőekben megadott jelentésiek -, úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletú triciklusos vegyületet - ahol B és X1 a korábban megadottakkal azonos jelentésű, és a egyszeres kötést szimbolizál, vagy egy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes láncú, telített, alkiléncsoportot jelent - egy (IX) általános képletú vegyülettel - a képletben Rl, R2 és Z az előzőekben megadott jelentésiek, b jelentése pedig 1-4 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport - aminoalkilezünk. Az aminoalkilezés egy előnyös kiviteli módja szerint előbb a (VIII) általános képletú vegyületből fémsót képezünk és/vagy valamilyen rézvegyületet alkalmazunk katalizátorként. így például a megfelelő (VIII) általános képletú kiindulási vegyületet valamilyen poláris oldószerben formaldehiddel vagy paraformaldehiddel, illetve acetaldehiddel, paraldehiddel vagy metaldehiddel és egy (X) általános képletú szekunder aminnal - a képletben R1 és R2 a bevezetőben megadott jelentésiek - reagáltatjuk. Előnyös, ha a reakciót rézsók, például réz(I)-klorid, réz(I)-bromid, réz(I)-jodid, réz(B)-acetát vagy rézfll)szulfát jelenlétében foganatosítjuk. Poláris oldószerként alkalmazhatunk például N jí-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, dibutil-étert, terc-butil-alkoholt vagy ezek vizes elegyeit A reagáltatás hőmérséklete 20 °C és a reakcióelegy forráspontja között lehet A kitermelés szempontjából a gyengén bázikus, mintegy 9-es pH-jú reakcióközeg előnyös. A reakció egy (IXa) általános képletú a-amino-alkoholon - amelynek képletében Rl és R2 jelentése a fenti, R“ pedig hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és amelyet általában nem izolálunk - keresztül játszódik le. Eljárhatunk úgy is, hogy a (X) általános képletú szekunder amin és formaldehid, illetve acetaldehid helyett egy az irodalomban leírt eljárá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
