203886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-halogén-forszkolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 886 B 2 metán és pentán elegyéből átkristályosítva jutunk a cím szerinti tiszta vegyülethez, olvadáspontja: 263-265 *C. Elemzés: C22H33FO7 C% H % számított 61,66 7,76 talált 61,46 7779 14. példa a) lépés 12-Fluor-dezacetil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamidjacetál előállítása 0,6973 g (1,68 mmól) 12. példa a) lépésében előállított vegyületet feleslegben vett dimetil-formamid-dimetil-acetállal 2 órán át 55 *C hőmérsékleten keverünk, utána az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanolos kálium-karbonát-keverékkel keverjük 1 órán át, majd diklór-metán és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 0,342 g (46%) terméket kapunk. Ezt metanol és víz elegyéből átkristályosítva kapjuk az a) lépés cím szerinti vegyületét, olvadáspontja: 179-181 °C. Elemzés: C23H36FNO6 C% H % N % számított: 62,56 8,22 3,17 talált 62,69 8,34 3,05 b) lépés 12-Fluor-7-(N-metil-amino-karbonil)-dezacetil-forszkolin- l,9-(dimetil-formamid)acetál előállítása 0,3418 g (0,774 mmól) 14. példa a) lépésében készült vegyület és 30 ml száraz THF oldatához 0,077 ml 1 mólos Iítium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldatot adunk (0,077 mmól), majd 0,047 ml (0,046 g, 0,80 mmól) metil-izocianátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0,20 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A bepárlás után kapott maradékot kromatografáljuk, az eluálásra etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva 0,230 g (60%) terméket kapunk, amelyet dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítva jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez, olvadáspontja: 204-205 ‘C. Elemzés: C25H39FN2O7 C% H % N % számított 60,22 7,88 5,62 talált 60,14 8,29 5,72 c) lépés 12-Fluor-7-(N-metil-amino-karbonil)-dezacetil-forszkolin előállítása 0,1874 g (0,376 mmól) 14. példa b) lépésében készült vegyületet éjszakán át 10 ml olyan eleggyel keverünk, amely 80%-os vizes ecetsavoldatot és metanolt 1:1 arányban tartalmaz. Ennek befejezése után az elegyet víz és diklór-metán között megoszlatjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázis bepárlásával kapott maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a bepárlás után kapott maradékot előbb dietil-éter és pentán elegyéből, majd víz és metanol elegyéből átkristályosítva 0,0831 g hozammal kapjuk a 14. példa c) lépésének cím szerinti termékét, olvadáspontja: 149— 150 °C. Elemzés: C22H34FNO7 C % H % N % számított 59,58 7,73 3,16 talált 59,82 7,86 2,69 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű 12 halogén-forszkolin-származékok, valamint azok optikai és geometriai izomerjeinek az előállítására - ahol az (1) képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; o R jelentése hidrogénatom, vagy -C-Ri, tetrahidrofurán- 2- karbonil, 9 OH 9-é-CH-CH2OH vagy -C-NHR2 általános képletű csoport, amelyekben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R jelentése hidrogénatom, egy (7) általános képletű vegyületet - ahol R15, R16 és Rn jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncű alkilcsoport, R* és R9 jelentése az alábbi - egy N-Hal-szukcinimiddel, amelyben Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, vagy egy megfelelő N-halogén-ftálimiddal vagy N-halogén-kaprolaktámmal fluoridion jelenlétében reagáltatunk; majd a kapott (8) általános képletű vegyületet előbb bázisos hidrolízisnek vetünk alá, és az így kapott (9) általános képletű vegyületet - ahol R* és R9 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoport, amelyben X’ jelentése ^ CHRn általános képletű csoport, amelyben Rn jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -OR12 általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 0 vagy 1, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - savas körülmények között hidrolizálunk, vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése klór- vagy fluoratom, és R jelentése hidrogénatom, egy (15) általános képletű vegyületet - ahol R15, Rií és Rn jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, -N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, így egy (16) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Hal jelentése klóratom; vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
