203886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-halogén-forszkolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 886 B 2 például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal víz és vízzel elegyedd szerves oldószer, például metanol, etanol, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 10 'C és 30 ‘C közötti hőmérséklet-tartományban 6-24 órás reakcióidővel hajtjuk végre. így olyan (17) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Hal fluor- vagy klóratomot jelent. A (17) általános képletű labdánszármazékokból a (10) általános képletű vegyületek a fentebb leírt körülmények megtartásával állíthatók elő. Olyan (1) általános képletű, találmány szerinti vegyületek előállítása céljából, amelyekben O rt R -C-Ri általános képletű csoportot jelent, egy (10) általános képletű vegyületet standard acilező körülmények között reagáltatunk. Általában úgy járunk el, hogy egy (10) általános képletű vegyületet valamilyen acilezőszerrel - például (RiCO)20 általános képletű savanhidriddel vagy O II Ri-C-Hal általános képletű savhalogeniddel, amelyben a Hal például klór- vagy brómatomot jelent, bázisos oldószer, például piridin, kollidin, lutidin vagy trietil-amin jelenlétében, 0 'C és 30 'C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át - reagáltatunk. Olyan (1) általános képletű, találmány szerinti vegyületek előállítása céljából, amelyekben R jelentése tetrahidrofurán-2-kaibonil-csoport, egy (10) általános képletű vegyületet 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 4- (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, közömbös oldószer, például diklór-metán, kloroform, benzol vagy toluol jelenlétében, 0 ”C és 30 ”C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át tetrahidrofurán-2-karbonsawal reagáltatunk. Olyan (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítása céljából, amelyekben R jelentése PPH-C-CH-CHíOH-csoport, egy (10) általános képletű vegyületet 2,2-dimetil-l ,3-dioxolán-4-karbonsav-káliumsóval reagáltatunk 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 4- (dimetil-amino)-piridin-hidroklorid jelenlétében, közömbös oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, benzolban vagy toluolban, 0 *C és 30 °C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át. Az így kapott közbenső terméket savas körülmények között - általában valamilyen szerves sav, például ecetsav, citromsav vagy oxálsav jelenlétében - víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, etanol, dioxán vagy tetrahidrofurán alkalmazásával, 0 °C és 60 ‘C közötti hőmérsékleten, 1-72 órán át hidrolízisnek vetjük alá. Olyan (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítása céljából, amelyekben R jelentése P-C-NHR2 általános képletű csoport, egy (10) általános képletű vegyületet R2N-C-O általános képletű izocia-P náttal vagy R2HN-C-C1 általános képletű karbamoilkloriddal valamilyen szerves bázis, így lítium-(diizopropil-amid) vagy előnyösen lítium-bisz(trimetil-szilil)amid jelenlétében, poláris aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dimetoxi-etánban, 0 *C és 100 *C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át reagáltatunk. A találmány szerinti elárásokban kiindulóanyagokként alkalmazott labdánszármazékokat, azaz azokat a (14) képletű és (3) általános képletű labdánszármazékokat, ahol R« hidrogénatomot vagy acilcsoportot jelent, a B. S. Bajwa és munkatársai számára 1979. január 16-án engedélyezett 4 134 986 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölték, vagy az abban a leírásban ismertetett vegyületekből a szokásos eljárásokkal előállíthatók. A találmány szerinti labdánszármazékok a kórosan magas belső (intraokuláris) szemnyomás kezelésére alkalmasak, mivel képesek a belső szemnyomás csökkentésére. E hatásuk meghatározására J. Caprioli és munkatársai módszerét alkalmaztuk [Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 25, 268 (1984)]. E méréseink eredményeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze, a hatást a kiáramlási nyomás százalékos csökkenésével fejeztük ki. Táblázat A vegyület Koncent- A kiáramlási ráció nyomás (%) csökkenése (%) 12-K16r-dezacetil-forszkolin 2 22 12-Klór-forszkolin-hemihidrát 2 35 12-Bróm-dezacetil-forszkolin 12-Bróm-7-(2-tetrahidrofurán-2 37-karbonil)-dezacetil-forszkolin 12-Bróm-7-(2,3-dihidroxi-1 16-propionil)-dezacetil-forszkolin Forszkolin (standard referens 0,25 28 vegyület) 0,25 66 A belső szemnyomást úgy csökkenthetjük, ha a találmány szerinti labdánszármazékokat egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek hatékony topikus (helyi) adagban, 0,01-3,0%-os oldat vagy szuszpenzió alakjában adagoljuk. Különösen hatásosan alkalmazhatjuk a találmány szerinti labdánszármazékokat úgy, hogy egy 1%-os koncentrációjú készítményből naponta körülbelül 3 cseppet adagolunk. Nyilvánvaló azonban, hogy bármely esetben a dózishatárokat a kezelésre szoruló egyén szükséglete és a kezelést végző személy szakmai ítélete, valamint a megfelelő ellenőrzés mellett kell megállapítani. Világos továbbá, hogy a fentebb javasolt dózisok csak példákat jelentenek, és semmiképpen sem jelentik a találmány oltalmi körének vagy gyakorlati alkalmazásának a korlátozását. A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségeit egy egyén számára különböző módon, például orális úton kapszulák vagy tabletták alakjában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában, egyes esetekben intravénásán steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, valamint topikusan (helyi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
