203886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-halogén-forszkolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 886 B 2 leg) oldatok, szuszpenziók vagy kenőcsök alakjában vagy aeroszol-permetfoimában adagolhatjuk A találmány szerinti vegyúletek hatásos mennyiségeit orális úton például közömbös hígítószeirel vagy étkezésre alkalmas vivőanyaggal együtt adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket zselatinkapszulákba foglalhatjuk, vagy tablettákká préselhetjük. Orális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket vivőanyagokba ágyazhatjuk, és például tabletták, kapszulák, pilulák, szuszpenziók, szirupok, ostyák és rágógumik alakjában adagolhatjuk. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,5% találmány szerinti hatóanyagot kell tartalmazniuk, ez azonban az adott gyógyszerformától függően változhat, és célszerűen az adagolási egység tömegére vonatkoztatva körülbelül 4-70% lehet Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy szabjuk meg, hogy az adag megfelelő legyen. A találmány értelmében előnyös készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy egy orális adagolási egység 0,1- 30 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmazzon. A tabletták, pilulák, kapszulák és ezekhez hasonló készítmények a fentieken kívül még a következő komponenseket tartalmazhatják: valamilyen kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantamézgát vagy zselatint; vivőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; a tabletta szétesését elősegítő szert, például alginsavat, burgonyakeményítőt; kenőanyagot, így magnézium- sztearátot; csúsztatószert, például kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint; és aromaanyagot, például borsmentaolajat, metil-szalicilátot vagy narancsaromát Ha az adagolási egység formája kapszula, akkor a fenti típusú segédanyagokon kívül folyékon vivőanyagot, például növényi olajat is tartalmazhat. Más adagolási egységformák egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek az adagolási egység fizikai formáját módosítják: például bevonattal láthatók el. A tablettákat és a pilulákat például cukorral, sellakkal vagy egyéb, bélben oldódó bevonattal láthatjuk el. A szirupok a hatóanyagokon kívül édesítőszerként szacharózt, valamint tartósítószereket, színezőszereket, festékeket és aromaanyagokat tartalmazhatnak. Az ilyen készítményekben alkalmazott anyagoknak gyógyászati szempontból tisztáknak és az alkalmazott mennyiségekben nem toxikusaknak kell lenniük. Parenterális vagy topikus terápiás adagolás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat oldatban, szuszpenzióban, kenőcsben vagy krémben alkalmazhatjuk. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,01% hatóanyagot kell tartalmazniuk, ez azonban a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,5% között változhat. Ezekben a készítményekben a hatóanyagot olyan mennyiségekben alkalmazzuk, hogy megfelelő adagot kapjunk. A találmány értelmében előnyös készítményeket úgy állítunk elő, hogy a parenterális adagolási egység a találmány szerinti hatóanyagot 0,01-10 mg mennyiségben tartalmazza. A topikus vagy parenterális adagolás céljára alkalmazott oldatok vagy szuszpenziók a fentieken kívül még az alábbi komponenseket tartalmazhatják: steril hígítószert, például injekciós célra alkalmas vizet, konyhasóoldatot, hővel szemben állandó olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy más, szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabent; antioxidánsokat, így aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző szereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat; pufferanyagokat, például acetátokat, cihátokat vagy foszfátokat; valamint az oldat izotóniás jellegének beállítására alkalmas szereket, például nátriumkloridot vagy dextrózt A parenterális készítményeket ampullákba vagy a kezelés után eldobható fecskendőkbe tölthetjük; a topikus készítményt több adagot tartalmazó fiolákba, vagy - műanyagból vagy üvegből készült - cseppentőedényekbe helyezhetjük. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa a) lépés Dezacetil-forszkolin-l,9:6,7-dikarbonát-ll,12- -enol-(terc-butil)-dimetil-szilil-éter előállítása 1,1846 g (2,82 mmól) dezacetil-forszkolin-l,9:6,7- dikarbonátot 25 ml száraz tetrahidrofuránban (THF) oldunk, és 0,64 g (4,27 mmól) (terc-butil)-dimetil-szilil-kloridot, majd ezt követően 3,3 ml 1 mólos lítiumbisz(trimetil-szilil)amidot (3,3 mmól) adunk hozzá. A reakció 1 óra alatt teljesen lejátszódik. Ekkor a reakció? elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és die-til-éter között megoszlatjuk, a szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot pentánnal alaposan átdolgozva 1,1288 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 175-177 *C. Elemzés: Cal^OgSi C% H % számított 62,89 7,92 talált 63,18 7,86 b) lépés 12-Klór-dezacetil-forszkolin-l,9:6,7-dikarbonát előállítása 0,294 g (0,55 mmól) fenti a) lépésben előállított vegyületet 10 ml száraz THF-ban oldva -75 *C-ra hűtjük, 2 ml THF-ban oldott 0,08 g (0,6 mmól) N-klórszukcinimidet, majd cseppenként 0,6 ml (0,6 mmól) 1 mólos tetra(n-butil)ammónium-fiuoridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 perc múlva bepároljuk, és közvetlenül „fiash”-kromatográfiás oszlopra (villámkromatográfia) visszük. Az eluáláshoz 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 0,1546 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet benzol és pentán elegyéből átkristályosítva jutunk a b) lépés dm szerinti termékéhez, olvadáspont: 265 'C (bomlás közben). Elemzés: CmHísCIOj C% H % számított 58,08 5,98 talált 57,89 6,00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
