203886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-halogén-forszkolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 886 B 2 noil-oxi)-6ß-hidroxi-labcUinszärmaz6kot hidrolizálunk. A hidrolízist víztartalmú alkanolban, például víztartalmú metanolban, etanolban, 1- vagy 2-propanolban, vagy terc-butanolban végezzük; előnyős a víztartalmú metanol alkalmazása, amely alkáli-karbonátot, például lítium-, nátrium- vagy kálium-karbonátot tartalmaz; előnyösen kálium-karbonátot használunk. E hidrolízist körülbelül 10 *C és körülbelül 75 *C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre, előnyösen körülbelül 25 *C hőmérsékleten dolgozunk. A (6) általános képlett! vegyületek - azaz a 6ß,7ßkarbonát egység labcjánvázra való bevezetése céljából egy (5) általános képlett! 6ß,7ß-dihidroxi-labdän-szärmazékot egy (12) általános képlett! vegyülettel kezelünk - ahol Hal bróm- vagy klóratomot, előnyösen klóratomot jelent - szerves bázis, például trietil- vagy trimetil-amin, piridin, lutidin vagy kollidin jelenlétében körülbelül -25 'C és 25 °C közötti hőmérséklet-tartományban. E célra szerves bázisként előnyösen piridint használunk, és előnyösen 0 'C körüli hőmérsékleten dolgozunk. Egy másik módszerrel a (6) általános képlett! labdánszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (5) általános képlett! 6ß,7ß-dihidroxi-labdän-szärmaz0kot 0 Ru-6Rm általános képlett! vegyülettel - amelyben Rm jelentése 1-imidazolil-csoport - szerves bázis, így trimetil- vagy trietil-amin vagy diizopropil-amin jelenlétében, 25 'C és 150 *C közötti hőmérséklet-tartományban, 30-120 percig reagáltatunk. A (6) általános képlett! labdánszármazékot egy (13) általános képlett! szilil-halogeniddel - ahol Ru, Ru és Rn jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, és Hal halogént, előnyösen klóratomot jelent - valamilyen bázis, például kálium-hidrid, lítiumdiizopropil-amid vagy előnyösen lítium-bisz(trimetilszilil)amid jelenlétében kezeljük, s így a (7) általános képlető labdánszármazékhoz jutunk. E reakciót általában aprotikus oldószer, például tetrahidrofiirán, dietiléter, dimetoxi-etán vagy toluol jelenlétében, -25 °C és 25 'C hőmérséklet-tartományban, 1-3 órán át játszatjuk le. A halogénatom 12-es helyzetbe való bevitele céljából a (7) általános képied! labdánszármazékot a szokott módon N-halogén-szukcinimiddel, így például N- brőm-, N-klór-, vagy N-jód-szukcinimiddel, vagy más általánosan alkalmazott halogénezőszerrel, például N- halogén-fitálimiddel vagy N-halogén-kaprolaktámmal, fluoridion jelenlétében reagáltatjuk. A fluoridion forrásaként célszerűen tetrametil-ammónium-fluoridot, tetraetil-ammónium-fluoridot vagy benzil-trimetil-ammónium-fluoridot alkalmazunk, használhatunk azonban kálium-fuoridot is diciklohexil-18-korona-6-koronaéter jelenlétében; előnyösen tetra(n-butil)-ammóniumfluoridot használunk. Ha N-halogén-szukcinimidet alkalmazunk, akkor a reakciót poláris aprotikus oldószer - például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dimetoxietán -jelenlétében, -65 °C és 0 *C közötti hőmérséklettartományban, 5-60 perc időtartammal játszatjuk le, s így egy (8) általános képied! labdánszármazékot kapunk, amelyben Hal halogénatomot - például klór-, bróm- vagy jódatomot - jelent. A 6ß,7ß-karbonät egységet úgy távolítjuk el, hogy a (8) általános képletá vegyületet valamilyen bázisos szerrel - például kálium-, lítium- vagy nátrium-karbonáttal - kezeljük víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, etanol, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 25 *C és 60 *C közötti hőmérsékleten, 1-8 órán át. így egy (9) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt követőén a (9) általános képletű vegyületet savas hidrolízisnek vetjük alá, s így egy (10) általános képletű, találmány szerinti 12-halogén-dezacetil-forszkolin-száimazékhoz jutunk. A hidrolízist általában szerves sav - például ecetsav, citromsav, oxálsav - jelenlétében, víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, etanol, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében 0-60 °C hőmérsékleten, 1-36 óra alatt hajtjuk végre. Ennek eredményeként egy (10) általános képletű vegyületet kapunk. A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja szerint - amint ezt a B) reakcióvázlat mutatja - úgy is eljárhatunk, hogy a (14) képletű labdán-dikarbonátszármazékból indulunk ki. Ez a labdánszármazék ismert, illetve ismert módszerrel szintetizálható. Leírása megtalálható S.V. Bhat és munkatársai közleményében JJ. Chem. Soc. 1982, 767). A (14) képletű labdánszármazékot a (13) általános képletű szilil-halogeniddel ugyanúgy reagáltatjuk, mint ahogyan ezt a (6) általános képletű vegyületek esetére fentebb leírtuk, s így olyan (15) általános képletű labdánszármazékot kapunk, amelynek szilil-éter-csoportjában Ru, Ru és Rn jelentése a fentiekben meghatározott A (15) általános képletű labdánszármazék 12-es helyzetébe a halogént ugyanúgy vezetjük be, mint ahogyan ezt a (7) általános képletű vegyületeknek (8) általános képletű vegyületekké való átalakítására fentebb leírtuk, azzal a kivétellel, hogy a halogénatom itt csak fluor- vagy klóratom lehet; így olyan (16) általános képletű labdánszármazékhoz jutunk, amelyben Hal fluor- vagy klóratomot jelent. Abban az esetben, ha Hal fluoratomot jelent, úgy járunk el, hogy a (14) képletű labdánszármazékot bázissal kezeljük, majd acetil- hipofluorittal reagáltatjuk. Az acetil-hipofluoritot nitrogénnel hígított fluorból és nátrium-acetátból képezzük, Rozen és Brand módszere szerint (Synthesis 1985,685). Az így kapott (16) általános képletű dikarbonátszármazékot bázisos hidrolízisnek vetjük alá. E hidrolízist általában a fentiek szerint valamilyen szerves bázissal, például kálium-, lítium- vagy nátrium-karbonáttal, víz és egy vízzel elegyedő oldószer, például metanol, etanol, dioxán jelenlétében, 25 *C és 60 'C közötti hőmérsékleten, 1-8 órás időtartammal végezzük. így olyan (10) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Hal fluor- vagy klóratomot jelent. A dikarbonát kétlépéses módszerrel is hidrolizálható úgy, hogy egy (16) általános képletű labdánszármazékot enyhén bázisos körülmények között hidrolizálunk. E műveletet általában valamilyen szervetlen bázissal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
