203886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-halogén-forszkolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 886 B 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új 12-halogén-forszkolin-származékok, valamint azok optikai és geometriai izomerjeinek az előállítására. Az (1) általános képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; O R jelentése hidrogénatom, vagy -t-Ri, tetrahidrofurán- 2- kaibonil, 0 OH O-Ó-ÓH-CH2OH vagy -C-NHRj általános képletű csoport, amelyekben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. E vegyületek önmagukban vagy közömbös segédanyagokkal kombinálva a belső szemnyomás (intraokuláris nyomás) csökkentésére alkalmazhatók. Az 1984. 07. 12-én közzétett 3 346 869 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat (I) általános képlete magában foglalja azon jelen bejelentés szerint előállított vegyületeket, melyekben X jelentése klór- vagy brómatom, és R jelentése hidrogénatom vagy -CORi-csoport. E bejelentésben azonban csak egy olyan vegyületre található példa, amelyben X jelentése halogénatom, annál azonban az 5,6-helyzetben kettős kötés és a 6-os helyzetben hidrogénatom van. Ezentúl a fenti publikációban szereplő vegyületeknek más a farmakológiai hatása (antialleigiás és/vagy hörgőtágító hatás), és az előállítási eljárások is eltérnek. A találmány szerinti eljárással a (2) általános képletií vegyületek, valamint azok optikai és geometriai izomerjei is előállíthatók. A (2) általános képletben X jelentése a fentiekben meghatározott; Z jelentése O vagy HC-NR^Rj általános képletű csoport, -C-amelyben R<és R5 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A (2) általános képletű vegyületek közbenső termékekként alkalmazhatók az (1) általános képletű vegyületek előállítása során. Mind a leírásban, mind az igénypontokban az „alkilcsoport” olyan egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot jelent, amelyben nincsen telítetlen kötés; ilyenek például a metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 2-metil-propil-csoport. Az „alkanoilcsoport” olyan egyértékű szubsztituenst jelent, amelynek alkilcsoportja egy karbonilcsoporton át kapcsolódik, és szabad vegyértéke a karbonilcsoport szénatomján van. Ilyen alkanoilcsoport például a formil-, acetil-, propionil-, 2,2-dimetil-acetil-csoport. A „rövidszénláncú” kifejezés a fenti csoportok vonatkozásában olyan alkilcsoportra vonatkozik, amelynek szénváza legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz. A képletekben a különböző szubsztituenseknek a vázhoz (labdánszerkezetű maghoz) való kötődését kétféleképpen jelezzük: a kihúzott vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens ß-helyzetben van (tehát a molekula síkja felett helyezkedik el); a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a-helyzetű (tehát a molekula síkja alatt helyezkedik el). A képleteket úgy rajzoltuk, hogy a vegyületek abszolút sztereokémiái konfigurációját mutassák. Amennyiben ezek a labdánvázat tartalmazó kiindulóanyagok a természetben előforduló vegyületek, vagy természetben előforduló vegyületek származékai, akkor mind ezek, mind az ezekből származó végtermékek az ábrázolt, egyetlen abszolút konfigurációban lévő labdánvázat tartalmazzák; a találmány szerinti eljárás azonban a racémsorozathoz tartozó labdánszármazékok szintézisére is alkalmazható. A labdánvázban lévő királis centrumokon kívül a labdánvázhoz kapcsolódó szubsztituensek is tartalmazhatnak királis centrumokat, amelyek szintén részt vesznek a találmány szerinti vegyületek optikai sajátságainak a kialakításában, és lehetőséget adnak azok rezolválására a szokásos módszerekkel, például optikailag aktív savak alkalmazásával. Ha a képletekben egy csoport hullámvonallal kapcsolódik egy királis középponthoz, akkor ez azt jelenti, hogy ennek a királis centrumnak a sztereokémiája ismeretlen, tehát a kapcsolódó csoport a lehetséges orientációk bármelyikében lehet. A találmány szerinti eljárás a találmány szerinti olyan vegyületek összes optikai izomeijének és racemátjának az előállítására is vonatkozik, amelyek a labdánvázban lévő királis centrumokon kívül további centrumokat tartalmaznak. A találmány szerinti, új 12-halogén-forszkolin-származékok előállítását az A) és B) reakcióvázlatokban szemléltetjük, ahol R, Rí, R2, R3 jelentése a fentiekben meghatározott. A (4) általános képletű bázisos labdánszármazék előállítása céljából egy (3) általános képletű la,6ß,9atrihidroxi-labdán-származékot - amelyben R« rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent - egy (11) általános képletű formamid-dialkil-acetállal kondenzálunk, amelyben R$, R9 és Rio jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport; vagy R« és R9 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy (a) általános képletű gyűrűs csoportot is alkothatnak, amelyben X’ jelentése ^CHRu általános képletű csoport, ahol Rn jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy OR!2 általános képletű csoport, amelyben R)2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és m értéke 0 vagy 1. E kondenzációs reakciót előnyösen külön hozzáadott oldószer nélkül hajtjuk végre; a feleslegben vett formamid-dialkil-acetál mind reagensként, mind oldószerként szolgál. Alkalmazhatunk azonban a reakcióhoz oldószerként poláris, aprotikus oldószert, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, hexametil-foszforamidot vagy dimetil-szulfoxidot. A reakció hőmérséklete nem kritikus jellegű: általában 25 °C és 100 *C közötti hőmérsékleten dolgozunk, hogy a reakció kielégítő sebességgel menjen végbe; előnyösen 45 *C és 65 *C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (5) általános képletű bázisos labdánszármazék - ahol R8 és R9 jelentése a fentiekben meghatározott - előállítása céljából egy (4) általános képletű 7ß-(alka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
