203885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metoxi-4-metil-1-oktin-származékok előállítására
1 HU 203 885 B 2 A találmány tárgya eljárás új (3R,4R)-3-OR-4-metoxi-4-metil-l-oktin-vegyületek előállítására, mely vegyilletek a (ül) általános képletű (8R,11R,12R,15R, 16R) 11,15-dihidroxi-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l-savszármazékok előállítási eljárásánál intermedierként alkalmazhatók. A gyomorvédő tulajdonságú gyógyszerkészítmények hatóanyagként felhasználható (III) képletú vegyidet szerkezetének vizsgálata alapján nyilvánvaló, hogy a molekula 5 sztereogén centrummal rendelkezik. Ugyancsak ismert, hogy ezeknek a vegyületeknek a biológiai profilja az ezen sztereogén centrumoknak megfelelő egyes csoportok pontos orientációjától függ. A bármelyik ilyen centrumon bekövetkező változás negatívan befolyásolja a kapott vegyület gyomorvédő tulajdonságait. A sztereogén centrumokon található csoportok orientációjának kritikus volta miatt rendkívül fontos, hogy olyan előállítási eljárással rendelkezzünk, amely nemcsak érzékeny és ezzel kielégíti az enantioszelektivitás iránti igényt, de amely nagyüzemben is megvalósítható. Ilyen előállítási eljárást ismertet a 200 751 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás. A bejelentés szerinti vegyületek az említett eljárás hasznos köztitermékei, melyek biztosítják a (IB) képletű vegyület specifikus enantiomer konfigurációban történő előállítását egy 1,4-Michael-addíción alapuló módszer során. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben R jelentése tetrahidropiranil-(THP) vagy terc-butildimetil-szilil-(TBS), hidroxi-védőcsoport és Me jelentése metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő enantiomeralakjának előállítása sorén kiindulási anyagként egy ismert vegyületet, a (2R,3R)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-olt (JACS, 1980, 102, 5974) használhatjuk fel előnyösen. Ezt kálium-terc-butilát jelenlétében, alacsony hőmérsékleten (10 'C alatt) a szokásos éterezési eljárással benzil-bromiddal benziléterré alakítjuk át. Az éterré alakítást követően az epoxidot felnyitjuk; ehhez savas alkoholízist alkalmazunk, amelynek során az epoxidot metanollal reagáltatjuk, előnyösen szobahőmérsékleten, savas közegben. A savas környezet fenntartásához előnyösen egy savas gyantát, Dowex 50-et alkalmazunk. Az epoxid felnyitása a 3. helyzetben inverzióval, a 2. helyzetben pedig változás nélkül megy végbe. Az enantiomerikusan tiszta (2R,3R)-1- benziloxi-3-metoxi-3,7-dimetil- 6-oktén-2-olt kapjuk. Ezt a vegyületet ozonizációnak vetjük alá, ózonnal (-50 °C)—(-80 °C) közötti, előnyösen -60 “C hőmérsékleten való kezeléssel. A kapott terméket metil-trifenilfoszfónium- bromiddal Wittig-reakciónak vetjük alá bázis, előnyösen kálium-terc-butilát jelenlétében, a szokásos eljárások szerint (szobahőmérséklet, vízmentes körülmények); így a megfelelő olefint, a (2R,3R)-1- benzil-oxi-3-metoxi-3-metiI-6-heptén-2-olt kapjuk. A köztitermékből 2-OR-3-metoxi-3-metil-6-heptén általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R jelentése THP vagy TBS (azaz tetrahidropiranil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport). Ezeket a reakciókat a szokásos körülmények között hajtjuk végre. A kapott olefint kémiai úton - előnyösen katalitikus hidrogénezéssel - redukáljuk: ennek eredményeként debenzilezés is végbemegy. A kapott alkoholt a megfelelő aldehiddé oxidáljuk, előnyösen dimetil-szulfoxiddal vízmentes közegben, közömbös atmoszférában és oxalilklorid jelenlétében. A reakciót bázis, például trietil-amin hozzáadásával tesszük teljessé. Az így kapott aldehidet dibróm-metilénezésnek vetjük alá (tetrabróm-metán és trifenil-foszfin alkalmazásával), és a kapott (3R,4R)-1,1 -dibróm-4-metoxi-4-metil-3-OR-l -oktént debrómozó átrendeződésnek tesszük ki módosított Fritsch-Buttenberg-Wiechell-reakció segítségével. így a keresett (I) acetilénvegyülethez jutunk. Az átrendezéshez jóddal aktivált magnéziumforgácsokat vagy n-butil-lítiumot alkalmazunk, a szokásos eljárások szerint. Az így kapott (I) általános képletű, találmány szerinti (3R,4R)-3-OR-4-metoxi-4-metil-1 -oktin-vegyületek tisztítás után felhasználásra készek a (III) képletű vegyület előállítására irányuló reakcióban. Az enantiomerikusan tiszta (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló, találmány szerinti eljárás az A. reakcióvázlattal szemléltethető. Az alábbi példák az eljárás részletesebb szemléltetésére szolgálnak. 1. példa A (3R,4R)-3-terc-butil-dimetil-szililoxi-4-metoxi-4--metil-1 -oktin (la) előállítása A lépés (2RJR)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-ol(6) Egy kétliteres háromnyakú lombikot felső helyzetű mechanikus keverővei, hőmérővel és nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel látunk el. A lombikba 15 g aktivált szemcsés 0,3 nm-es molekulaszűrőt adagolunk, és az összeállított berendezést vákuumban szárítjuk, hőpisztollyal való melegítés közben. A lombikot nitrogénnel öblítjük át. Száraz diklór-metánt adagolunk (600 ml-t, aktív molekulaszűrőn való szárítás után), és a keveréket -15 *C-ra hűtjük le, 4:6 arányú glikohvíz elegyet és szárazjeget tartalmazó fürdő vagy egy „cryocool”-berendezés alkalmazásával. Egymás után az elegyhez adagolunk 77,8 mmól (13,3 ml) D-(-)-dietil-taitarátot, 58,3 mmól (17,3 ml) titán-tetraizopropilátot és 583 mmól terc-butil-hidroperoxidot (Fluka; 194 ml egy 3 M toluolos oldatból). Az elegyet 20 percen át -15 °C-on kevertetjük, és a hőmérsékletet -25 °C-ra csökkentjük. 30 perc alatt, erőteljes kevertetés közben 389 mmól (60 g, 68,5 ml) nerolt, (cisz-3,7-dimetil-2,6- oktadién-l-olt) adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át -20 °C-on tartjuk. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk 0 “C-ra felmelegedni; ekkor egyszerre hozzáadunk 340 ml vizet. 15 perc múlva - belső hőmérséklet 17 °C - tömény NaCl-oldattal elkészített 30%-os NaOH-oldatot adagolunk (ezt úgy állítjuk elő, hogy 5 g NaCl-t adunk egy olyan oldathoz, amely 30 g NaOH-t tartalmaz 90 ml vízben). Hirtelen fázisszétválás következik be; ekkor azonnal abbahagyjuk a kevertetést. Az elegyet extraháló tölcsérbe viszszük át, és eltávolítjuk a CH2CI2 réteget. A vizes réteget 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
