203883. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 HU 203 883 B 2 kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 37,6 g (+)treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-fenil-tio)-3-(4-rnetoxi-fenil)-propionsav-metil-észtert kapunk színtelen tűkristályokként. Kitermelés: 68% Op.: 126-129,5 *C [a]g>-248,8* (c-0,3, metanol) (2) 9,5 g, előzőek szerint kapott terméknek, 0,49 g ptoluolszulfonsav-monohidrátnak és 95 ml xilolnak az elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 7,5 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8- klór-2,3 -dihidro-1,5-benzotiazcpin- 4(5H)-ont kapunk. Kitermelés: 86,8% Op.: 244-245 *C [a]g)-91,6’ (c-1,0, dimetil- formamid) 2. példa 17.0 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-fenil-tio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavnak, 0,91 g p-toluolszulfonsav-monohidrátnak és 220 ml xilolnak az elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a vizet folyamatosan eltávolítjuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanollal mossuk. így 15 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Kitermelés: 93% Op.: 244-245 *C Ha az előzőekben leírt reakciót p-toluolszulfonsav nélkül, hasonló módon a 225 174/1984 számú japán közrebocsátási iratban leírtakhoz folytatjuk le, a kívánt vegyületet csak 73%-os kitermeléssel kapjuk 20 órás visszafolyatás után. 3. példa 17.0 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-fenil-tio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavnak, 0,91 g p-toluolszulfonsav-monohidrátnak és 220 ml toluolnak az elegyét 8 órát át visszafolyatás közben forraljuk, és közben a vizet folyamatosan eltávolítjuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanollal mossuk, így 14,8 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3- dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Kitermelés: 92% Op.: 244-245 'C 4 4. példa (1) 600 ml xilolban feloldunk 132 g 2-amino-5-metil-tiofenolt és 200 g (±)-transz-3-(4-metil-fenil)-glicidinsav-metil-észtert és az oldatot 4 órán át 120-130 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. 40 *C hőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyhez n-hexánt adunk, a kapott reakcióelegyet keverjük, majd lehűtjük 10 'C hőmérsékletre. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 218 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-metil-fenil-tio)-3-(4- -metil-fenil)-propionsav-metil-észtert kapunk színtelen kristályos anyagként. Kitermelés: 69% Op.: 114-116 ‘C (2) 500 g xilolban feloldunk 50 g előzőek szerint kapott terméket, a kapott oldathoz hozzáadunk 0,57 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, xilollal mossuk, így 39,0 g (±)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk színtelen kristályos anyagként. Kitermelés: 86% Op.: 185-186 °C 5. példa 200 ml víznek és 100 g metanolnak az elegyében 40 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-metil-fenil-tio)-3-(4-metil-fenil)-propionsav-metil-észtert szuszpendálunk, a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 7,4 g kálium-hidroxidot és a reakcióelegyet 30 percig keverjük 50-55 ‘C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 13,8 g 35%-os sósavoldatot, majd hozzáadunk 200 ml vizet, és a reakcióelegyet lehűtjük 10 °C hőmérsékletre. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, így 80 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-metil-fenil-tio)-3-(4 -metil-fenil)-propionsavat (nedves anyag) kapunk. A kapott terméket (80 g) 400 ml toluolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 0,5 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot, és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és közben a vizet folyamatosan eltávolítjuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, toluollal mossuk és szárítjuk, így 32,5 g (±)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Kitermelés: 90% Op.: 185-186 "C 6. példa 400 ml toluolban feloldunk 24,0 g 2-amino-5-klórtiofenolt és 31,2 g (-)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidinsav-metil-észtert, és a kapott oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkőrben. Az így kapott reakcióelegyhez 1,43 g p-toluolszulfonsav-hidrátot és 350 ml xilolt adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és ezzel egyidejűleg ledesztillálunk 350 ml oldószert. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 19,8 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. A termék fizikai és kémiai jellemzői azonosak az 1. példa szerint előállított termék jellemzőivel. 7. példa (1) 420 ml xilolban feloldunk 42 g 2-amino-5-metiltiofenolt és 58 g (+)-transz-3-(4-metil-fenil)-glicidinsav-metil-észtert, és az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörben. Lehűlés után a reakcióelegyhez n-hexánt adunk, és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 65 g (-)-treo-2- hidroxi-3-(2-amino-5-metil-fenil-tio)-3-(4-metil-fenil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
