203883. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 HU 203 883 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív cisz-l,5-benzotiazepinszármazékok előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport. Az (I) általános képletű 1,5-benzotiazepin-származékok alkalmas intermedierek, például a kiváló vérnyomáscsökkentő hatású megfelelő 3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-1,5-benzotiazepin-származékok előállításánál. Az (I) általános képletű 1,5-benzotiazepin-származékokat eddig úgy állították elő, hogy a (II) általános képletű propionsavszármazékot - a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy észtercsoport, és R1, R2 és R3 jelentése a megadott -oldószerben (például xilolban) melegítették, és így intramolekuláris gyűnízárást hoztak létre (4 567 175 és- 590 188 számú amerikai egyesült államokbeli szabani leírások). Ez az eljárás azonban hátrányos, mivel intramolekuláris gyűrűzárási reakció hosszú időt vesz igénybe. A találmányunk értelmében azt tapasztaltuk, hogyha a (II) általános képletű racém vagy optikailag aktív treovegyület intramolekuláris gyűrűzárását egy speciális szulfonsav jelenlétében folytatjuk le, akkor az (I) általános képletű vegyületet rövid idő alatt, jó kitermeléssel állíthatjuk elő. A találmányunk ezen a felismerésen alapul. Ennek megfelelően a találmányunk értelmében az (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív cisz-1,5-benzotiazepin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) átalános képletű racém vagy optikailag aktív treo-propionsav-származékot - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a megadott - egy (ül) általános képletű szulfonsavszármazék - a képletben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport -jelenlétében intramolekuláris gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. A találmányunk szerinti eljárásban az intramolekuláris gyűrűzárási reakcióban alkalmazott (Hl) általános képletű szulfonsavszármazék lehet például olyan vegyület, amelynek képletében R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, vagy adott esetben legalább egy ilyen alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, különösen metánszulfonsavat vagy ptoluolszulfonsavat alkalmazunk. A szulfonsav mennyisége nem különösebben korlátozott, általában előnyösen 0,5-10 tömeg/tömeg%, különösen előnyösen mintegy 1- mintegy 6 tömeg/tömeg% szulfonsavat használunk a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A találmányunk szerinti intramolekuláris gyűrűzárási reakciót előnyösen megfelelő oldószerben folytatjuk le visszafolyatás közben. Oldószerként magas forráspontú oldószereket, így xilolt, toluolt vagy diklór-benzolt alkalmazunk előnyösen, különösen előnyös a xilol. A reakcióidő rendkívül rövid a szulfonsavat nem alkalmazó rendszerekkel elért reakcióidőkhöz viszonyítva. így például, ha olodószerként xilolt alkalmazunk, a reakció mintegy 30 perc és mintegy 4 óra közötti idő alatt megy végbe. A kívánt (I) általános képletű vegyületet tiszta termékként izolálhatjuk, amely nem tartalmazza a (III) általános képletű szulfonsavat. Az izolálást egyszerű módon folytathatjuk le, például a reakcióelegy lehűtésével, a kiváló kristályoknak szűréssel való összegyűjtésével és megfelelő oldószerrel való mosásával (például etanollal, vizes etanollal). A kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő (VI) általános képletű 3-acetoxi-5-(ß-dimetil-aminoetil)-l,5-benzotiazepin-származékká - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott -vagy ennek gyógyászatiig elfogadható sójává alakíthatjuk ismert módon, például a 4 567 175 vagy a 4 590 188 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint. A találmányunk szerinti eljárásban - mint már említettük - az intramolekuláris gyűrűzárási reakció rövid idő alatt megy végbe, és a kívánt vegyületet nagy kitermeléssel és nagy tisztaságban kapjuk. A találmányunk szerinti eljárás ezért rendkívül előnyös ipari szempontból, összehasonlítva a szulfonsavat nem alkalmazó reakcióval. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a 225 174/1984 vagy 202 871/1985 számú japán közrebocsátási iratokban leírtak szerint állíthatjuk elő; az olyan (II) általános képletű optikailag aktív vegyületeket, amelyeknek képletében R4 jelentése észtercsoport, azaz az optikailag aktív, (Il-a) általános képletű treopropionsav-észter-származékot - a képletben R41 jelentése észtercsoport, a *-gal jelölt szénatom asszimetrikus szénatomot jelöl, és R1, R2 és R3 jelentése a megadott -úgy állíthatjuk elő, hogy egy (TV) általános képletű tiofenolszármazékot- a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - egy (V) általános képletű optikailag aktív transz- glicidinsav-észterrel - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - reagáltatunk. Az előzőekben ismertetett reakciót előnyösen megfelelő oldószerben (például xilolban, toluolban stb.) folytatjuk le melegítés közben. A (H-a) általános képletű vegyületet izolálhatjuk, de felhasználhatjuk az ezt követő intramolekuláris gyűrűzárási reakcióban izolálás nélkül is. Ebben az esetben az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületet a (IV) általános képletű vegyületből ugyanabban a reakciőedényben állítjuk elő rövid idő alatt jó kitermeléssel. Az eljárás tehát ipari szempontból rendkívül előnyös. A leírásunkban és az igénypontokban a „rövidszénláncú alkil”- és „rövidszénláncú alkoxi”-csoport kifejezések 1-4 szénatomos alkilcsoportokat és 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat jelentenek. 1. példa (1) 400 ml toluolban feloldunk 24,0 g 2-amino-5- klór-tiofenolt és 31,2 g (-)-transz-3-(4-metoxi-fenil)glicidinsav-metil-észtert, és az oldatot 2 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez diizopropil-étert adunk, és a kiváló 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
