203880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új ciklopentano oxazolon-származék előállítására
1 HU 203 880 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) képlett! új oxazolonszármazék előállítására, mely gyógyhatású vegyületek gyártása során intermedierként alkalmazható. A 0 127 143 számú európai szabadalomban szerepelnek bizonyos [(2-hidroxi-3-fenoxi-cikloalkil-amino)-alkil]-aril-keton-származékok, melyek vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. E vegyületek egyik csoportja úgy állítható elő, hogy intermedierként (A) általános képlett! vegyületet alkalmaznak, ahol Ph jelentése fenilcsoport. Az új (I) képlett! oxazolonszármazék az (A) általános képletű vegyületek körébe tartozó 2-(cisz-hidroxi)-3-(transz-fenoxi)-ciklopentil-amin előállítására vonatkozó, 1963/89 számú magyar szabadalmi bejelentésünkben (201 904 lsz.) ismertetett előnyös előállítási eljárás köztiterméke. A találmány szerinti eljárással olyan (I) képlett! vegyület állítható elő, ahol Ph jelentése fenilcsoport A találmány szerinti eljárás során a (II) képletül 1,3- ciklopentadién és egy (III) általános képletű karbamát reakciójával előállított (IV) általános képletű vegyületet alkalmas epoxidálószerrel kezeljük, majd a kapott (V) általános képletű epoxi-karbamátot erős bázissal és fenollal reagáltatjuk. Az eljárás első lépésében a (II) képletű 1,3-ciklopentadiént reagáltatjuk egy (III) általános képletű karbamátszármazékkal, ahol R jelentése 1-12 szénatomszámú alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport. Az R szubsztituenst a végtermék már nem tartalmazza, tehát nincs jelentősége, hogy a (ül) általános képletű vegyületben milyen alkil- vagy arilcsoport szerepel, de előnyösen 1-6 szénatomszámú alkil-karbamátokat alkalmazunk. A (II) és a (III) általános képletű vegyület reagáltatásával egy (IV) általános képletű N-ciklopentenil-karbamát-származékot állítunk elő, ahol R jelentése 1-12 szénatomszámú alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport. Ezt a reakciót savas katalizátor - például bór-trifluorid, alumínium-klorid vagy metánszulfonsav, előnyösen metánszulfonsav - jelenlétében hajtjuk végre. A savas katalizátorból 1 mól (ül) általános képletű vegyületre számítva kb. 0,05 és kb. 0,3 mól közötti mennyiséget alkalmazunk. A (ül) általános képletű vegyület és a ciklopentadién mólaránya széles határok között változhat, de általában 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva kb. 1 - kb. 4 mól ciklopentadiént alkalmazunk. A reakciót általában szerves oldószerben, például acetonitrilben, toluolban, etilén-dikloridban vagy metilén-kloridban hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet előnyösen 10 és 80 °C közötti, még előnyösebben 50 és 70 "C közötti érték, a reakcióidő pedig 0,5 órától 6 óráig terjedhet. A (TV) általános képletű vegyületet a szintézis következő lépése előtt előnyösen kinyerjük a reakcióelegyből. Erre sokféle - a szakmában ismert - módszert alkalmazhatunk, például vákuumdesztillációt vagy kétfázisú oldószerrendszerrel végzett extrahálást. E célra alkalmas kétfázisú rendszerek például a metil-etil-keton/víz, hexán/víz és a toluol/etílénglikol. A kívánt termék a szerves fázisban jelenik meg. Ipari méretű gyártásban előnyösen azt a módszert alkalmazzuk, hogy a nyers karbamátszármazékot hexán és metilén-klorid elegyében oldjuk, majd ezt a keveréket metanol, víz és nátrium-klorid 60:40:2 - 40:60:2, előnyösebben 49:49:2 arányú elegyével extraháljuk. A szintézis következő lépésében az (V) általános képletű N-(2,3-epoxi-ciklopentil)-karbamátot állítjuk elő, ahol R jelentése a (IV) általános képletnél megadott. A 2,3-epoxi-szubsztituens előnyösen cisz-helyzetű. A kívánt konfigurációjú (V) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű N-ciklopentenil- karbamátot egy alkalmas epoxidálószerrel, például valamely alkil-persavval, aril-peroxisavval vagy vanádium(V)-oxid és t-butil-hiperoxid keverékével reagáltatjuk. Alkil-persavként általában perecetsavat használunk. 1 mól (IV) általános képletű vegyülethez általában kb. 1 - kb. 1,5 mól epoxidáló-reagenst alkalmazunk. A reakciót általában valamely szerves oldószerben - például metilén-kloridban, toluolban, hexánban vagy diklór-etánban - kb. 10 és kb. 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő kb. 1 órától kb. 17 óráig terjedhet A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet általában egy szervetlen vagy szerves bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal kezeljük. Az N-(2,3-epoxi-ciklopentil)-karbamát a szerves fázisban helyezkedik el, és a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. Az így kapott ciklopentil-epoxid-származékot ezután az (I) képletű oxazolonszármazék - ahol Ph jelentése fenilcsoport - előállítására valamely erős bázis jelenlétében fenollal reagáltatjuk. A reakcióelegyben a fenol az N-(2,3-epoxi-ciklopentil)-karbamáttal ekvimoláris mennyiségben vagy előnyösen mólfeleslegben van jelen. A reakciót valamely erős bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre, A bázisból alkalmazandó mennyiség attól függ, hogy az oxazolonszármazékot felhasználáskor elválasztjuk-e a reakcióelegyből, vagy pedig in situ (képződésének helyén) hidrolizáljuk és így állítjuk elő a 2-(cisz-hidroxi)-3-(transz-fenoxi)-cikIopentil-amint. Az előbbi esetben 1 mól N-(2,3-epoxi-cildopentil)-karbamátra számítva kb. 0,01 - kb. 0,2 mól, az utóbbi esetben pedig általában kb 1 - kb. 3 mól erős bázist alkalmazunk. A reakciót általában vizes közegben, kb. 50 és kb. 80 *C közötti hőmérsékleten, kb. 0,3-tól kb. 18 óráig teijedő idő alatt hajtjuk végre. Ha a találmány szerinti eljárással előállított oxazolonszármazékot a további felhasználás előtt kinyerjük a reakcióelegyből, azt tisztíthatjuk is, például oly módon, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a nyers oxazolonszármazékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Ezt a művele5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
