203878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-pirimidin-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 203 878 B 2 zóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák készítéséhez hordozóanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-karbonátot, magnéziumsztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat vagy sóit, stb. alkalmazhatunk. A lágy zselatin kapszulák hordozóanyagként, például növényi olajokat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként például víz, poliolok, (polietilénglikol), szacharóz, vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez, hordozóanyagként például olajokat, viaszokat, zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (például nedvesítő-, édesítő- és aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, pufferokat, stb.). A gyógyászati készítmények továbbá (I) általános képietil vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képlető vegyületek napi dózisa tág határokon belül változtatható és több tényezőtől (például a hatóanyag aktivitásától, a beteg állapotától és korától, a betegség súlyosságától, stb.) függ. Az orális dózis előnyösen kb. 0,2-100 mg/nap. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fenti dózisok csupán tájékoztató jellegiek és mindenkor a kezelőorvos állapítja meg az adagolandó dózist Az (I) általános képle tű vegyületeket a gyógyászatban előnyösen orálisan, tabletta vagy kapszula alakjában alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen használhatunk 10-500 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat vagy kapszulákat Az (I) általános képletű vegyületekből az (V) általános képletű vegyületek olyan módon állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet valamely (TV) általános képletű dihalogénszármazékkal reagálta tunk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (V) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Metil-(4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2- -pirimidintion-5-karboxilát) előállítása 13,2 g (0,3 mól) acetaldehidet, 22,8 g (0,3 mól) tiokarbamidot és 34,8 g (0,3 mól) acetecetsav-metilésztert 100 ml 15%-os sósavas izopropil-alkoholban szobahőmérsékleten 12 óra hosszat reagáltatunk. A reakcióidő letelte után a szuszpenziót hűtjük, szűrjük, izopropil-alkohollal mossuk, szárítjuk. 30 g (50%) cím szerinti anyagot kapunk. Olvadáspont: 203-206 *C Összegképlet: C1H12N2O2S Móltömeg: 200,257 Elemanalízis: számított C 47,98% H 6,04% N 13,99% S 16,0% mért C 48,05% H 5,98% N 13,87% S 15,59% 2. példa Metil-(6,8-dimetil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1,3] -tiazin-7 -karboxilát) előállítása 20 g (0,1 mól) meül-(4,6-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát)-ot és 30,3 g (0,15 mól) 1,3-dibróm-propánt 27,6 g (0,2 mól) kálium-karbonát és 2,0 g (0,012 mól) kálium-jodid jelenlétében 500 ml aceton és 50 ml dimetil-formamid elegyében 32 órán keresztül forráshőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. 19,2 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 92-94 *C Összegképlet C11H16N2O2S Móltömeg: 240,323 Elemanalízis: számított C 54,98% H 6,71% N 11,66% S 1334% mért C 5537% H 6,78% N 11,35% S 13,22% 3. példa -Metil-(4-etil-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-2--pirimidintion-5-karboxilát) előállítása 17,4 g (0,3 mól) propinoaldehidet, 22,8 g (0,3 mól)tiokarbamidot és 34,8 g (0,3 mól) acetecetsav-metilésztert az 1. példában megadott körülmények között 35 óra hosszat reagáltatunk. Hűtés, szűrés és mosás után 12,8 g (20%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 180-182 *C Összegképlet C9H14N2O2S Móltömeg: 214,284 Elemanalízis: számított C 50,45% H 638% N 13,07% S 14,96% mért C 5032% H 6,81% N 12,85% S 14,95% 4. példa Etil-(4,6-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidro-2-pirimidintion-5-karboxilát) előállítása 13,2 g (0,3 mól) acetaldehidet, 22,8 g (0,3 mól) tiokarbamidot és 39 g (0,3 mól) acetecetsav-etil-észtert az 1. példában megadott körülmények között 15 óra hosszat reagáltatunk. Hűtés, szűrés és mosás után 30 g (46,7%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 198-200 *C Összegképlet C9H14N2O2S Móltömeg: 214,284 Elemanalízis: számított C 50,45% H 638% N 13,07% S 14,96% mért C 50,45% H 638% N 13,10% S 14,80% 5. példa Etil-(4-etil-6-metil-133,4-tetrahidro-2- -pirimidintion-5-karboxilát) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
