203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 877 B

2

Az izolált tengerimalac-szívpitvar elektromos ingerlése noradrenalin felszabadulást vált ki, ami a szívverés sebességének növekedéséhez vezet (tachikardia). Ez a tachikardia egy <X2-agonistával, például klonidinnel gátolható, a gátlás mértéke az alkalmazott agonista dózisától függ. Az aj-agonista hatása ctj-fajlagos antagonista, például a-yohimbine jelenlétében korlátozható.

A találmány szerint előállított vegyületek in vitro aktivitását a preszinapszisos ctj-adrenerg-receptorokra izolált tengerimalac-szívpitvaron vizsgáljuk, amelyet I.

C. Medgett és mtársai [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 304, 215-221 (1978)] eljárása szerint elektromosan ingerlőnk. A vegyületeket növekvő koncentrációkban vizsgáljuk, a vizsgált tartomány 10'10- 10'3 mól/liter. A vizsgálataink eredményeként megadott ICM (mól/liter) érték azt a koncentrációt jelöli, amely a vizsgált vegyület távollétében elektromosan ingerelt szívpitvaron létrehozott maximális tachikardiát 30%kal csökkenti. A VI. táblázatban a vizsgálandó vegyületek és klonidin alkalmazásával kapott IC30-értékeket mutatjuk be.

VL Táblázat Tachikardia csökkentése

Vegyület

n(*)

IC30 (mól/1)

A

7

9-10*10

B

6

7>10-10

C

3

1.3-10-7

D

5

2,2» 10"7

F

8

7«10~8

klonidin

6

3,2*10~9

(*) n-vizsgálatok száma

A táblázatból látható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek igen kis koncentrációban gátolják az elektromos ingerlés által kiváltott tachikardiát.

Másrészt azonban 10* mól/liter a-yohimbine jelenlétében a tachikardia 30%-os csökkentéséhez szükséges A vegyület mennyisége több mint 107 mól/liter. Ezek az eredmények egyértelműen mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek egy sajátos mechanizmus révén, az Oj-agonista hatás révén hatnak.

c) Tengerimalac ileum ingerlése

Hosszanti izomcsíkokat izometrikus feszítőmércéhez erősítve Tyrod-oldatba merítve felfüggesztünk, és 1 g súllyal megfeszítünk [O. M. Drew, Brit J. Pharmacol. 64, 293-300 (1978); M. Andrejak és mtsai, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 314, 83-87 (1980)].

Az ileum fragmentumokkal kapcsolatos paraszimpatikus idegek elektromos stimulálása az izom összehúzódását okozza. Ez az összehúzódás preszinapszisos a2-agonista jelenlétében csökken, az összehúzódás csökkenésének nagysága az alkalmazott agonista koncentrációjától függ. Ez a hatás egy a2-antagonista, például a-yohimbine egyidejű alkalmazásával antagonizálható. A találmány szerint előállított vegyületeket növekvő koncentrációsorban IO*10—10*3 mól/liter koncentráció-tartományban vizsgáljuk. A VII. táblázatban megadjuk a kapott ICjo-koncentrációkat (mól/liter), amelyek a vizsgált vegyületeknek azt a koncentrációját jelölik, amelyben az izomösszehúzódás intenzitását 50%-kal gátolják. A táblázatban bemutatott eredmények azt igazolják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek kis koncentrációban is igen aktívak.

VII. Táblázat

Tengerimalac ileum összehúzódásának gátlása

Vegyület

n(*)

ICjQ (mól/1)

A

5

7*10‘9

B

6

3*10'9

E

3

6*10"3

F

4

7»10*5

I

7

3-10-7

J

4

3-10-5

L

6

3-10*8

M

5

4*10‘7

P

6

2*10‘9

klonidin

4

2»10-*

(*) n-a vizsgálatok száma

10* mól/liter a-yohimbine jelenlétében például az A vagy B vegyületnek az a koncentrációja, amely az izomösszehúzódás intenzitásának 50%-os csökkentéséhez szükséges, 10* mól/liter értéknél nagyobbá válik, ami további megerősítését adja annak a megállapításnak, hogy a találmány szerint előállított vegyületek valóban a preszinapszisos Oj-adreneig-receptorok szintjén hatnak.

4. Diuretikus aktivitás

A találmány szerint előállított vegyületek diuretikus aktivitását vadászkutyákon (beagle), 6 hímen és 6 nőstényen vizsgáljuk 6 utas randomizált keresztvizsgálat alkalmazásával.

A vizsgálandó vegyületeket intravénásán, növekvő, 2, 6,5, 20, 65, illetve 200 pg/kg dózisban adjuk be. Az injektálást követő első három órában mérjük a kiválasztott vizelet térfogatát. A VIII. táblázatban az A vegyület hatására bekövetkező vizeletkiválasztásnövekedést (%) adjuk meg olyan kontroll csoportra vonatkoztatva, amely nem kapja az A vegyületet. Az eredmények azt mutatják, hogy hímek esetén <6,5 pg/kg, nőstények esetén <2 pg/kg az a minimális hatásos dózis, amely a vizeletkiválasztásban statisztikusan szignifikáns növekedést (P<0,05) hoz létre.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

9