203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 Vili. Táblázat Vizeletkiválasztás átlagos növekedése (%) Dózis Hím Nőstény (Mg/kg) (n-6) (n-6) 2 25 ~ 74* 6,5 122* 291** 20 383** 531** 65 345** 804** 200 412** 988** Variancia analízis: * P<0,05 ** P<0,01 n-az állatok száma 5. Toxicitás A találmány szerint előállított vegyületek toxicitását NMRI egereken vizsgáljuk Irwin módszerével [S. Irwin, Psychopharmacologia, 13,222-257 (1968)]. 3-3 egérből álló csoportoknak intraperitoneálisan növekvő dózisban adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket a letális dózis eléréséig (az a dózis, amely a három egér közül kettő halálát okozza 48 órán belül). A találmány szerint előállított vegyületek letális dózisát mg/kg értékben megadva a IX. táblázatban ismertetjük. Az eredményekből látható, hogy ezek a vegyületek nem túlságosan toxikusak. IX. Táblázat Toxicitás Vegyület Letális dózis mg/kg A 760 B 267 C 267 D 232 E 893 F 802 G 651 H 245 I >270 K >268 L 231 M >288 N 284 O >268 P 294 A találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények adagolhatók orálisan, parenterálisan vagy rektálisan. Az orális adagolásra szolgáló készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, lehetnek például tabletták (bevonattal ellátottak vagy anélküliek), pirulák, drazsék, zselatinkapszulák, oldatok, szirupok. Hasonló módon, a parenterális adagolásra használható készítmények mindazon készítmények lehetnek, amelyeket a gyógyászatban ilyen módon való adagolásra szokásosan használnak, például vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Rektális adagolásra a találmány szerint előállított hatóanyagokat általában kúpkészítményekké formáljuk. A gyógyászati készítményeket, például injektálható oldatokat, injektálható szuszpenziókat, tablettákat, cseppeket, kúpokat a gyógyszerkészítésben szokásos eljárás szerint állítjuk elő. A találmány szerint előállított vegyületeket szilárd vagy folyékony, nem toxikus, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal, és kívánt esetben diszpeigálószerekkel, szétesést elősegítő szerekkel, stabilizálószerekkel és egyéb segédanyagokkal elegyítjük. Kívánt esetben édesítőszert, vagy színezőanyagot is alkalmazhatunk. A hatóanyag százalékos értéke a gyógyászati készítményben széles tartományon belül változó lehet, a mennyiséget a beteg személye, az adagolás módja és különösen az adagolás gyakorisága szabják meg. A napi adagolást illetően az igen széles dózistartományban változhat, lehet például 3-350 pg hatóanyag 1-2 alkalommal naponta intravénás adagolás esetén, vagy orális adagolás esetén 50 pg - 5 mg hatóanyag naponta egyszer vagy kétszer beadva. A következőkben a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül. a) Intravénás adagolásra alkalmas steril oldatot készítünk az alábbi összetevőkből: Hatóanyag 250 pg Nátrium-acetát 19,15 mg Ecetsav 3,59 mg Nátrium-klorid 81 mg Steril víz 10 ml-re (az oldatot sterilre szűrjük, és 10 ml-es barna ampullákban tároljuk). b) Tablettákat készítünk a következő összetevőkből: Hatóanyag 0,5 mg Kukoricakeményítő 38 mg Laktóz 63 mg Magnézium-sztearát 1,2 mg Poli(vinil-pirrolidon) 2,5 mg A következőkben az l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok, valamint előállításuk köztitermékeinek előállítási eljárását mutatjuk be - a korlátozás szándéka nélkül - példákban. A példákban megadott magmágneses rezonancia spektrumokat (NMR) Bruker-berendezésen 250 MHz-en határoztuk meg tetrametil-szilán belső referenciaanyag alkalmazásával. A kémiai eltolódásokat 8 értékkel jelöljük (ppm). Az s, d, dd, t, q és m betűk jelentése szinglett, dublett, kettős dublett, triple«, kvartett és multiple«. 1. Példa Az alkil-l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzoát (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
