203876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására
1 HU 203 876 B 2 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képlett! izokinolinok előállítására (mely képletben R jelentése metilvagy benzilcsoport és R’ p-metoxi-fenil-csoportot képvisel) oly módon, hogy valamely (II) általános képlett! enamin (mely képletben R és R’ a fenti jelentésű) valamely szénhidrogénnel képezett oldatát 90 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten p-toluolszulfonsav vízmentes toluolos vagy xilolos oldatával reagáltatjuk. A Chem. Pharm. Bull. 6, 429 (1958); J. Óig. Chem. 51, 872 (1986) és Arch. Pharm., 318, 685 (1985) irodalmi helyeken (I) általános képletű izokinolinszármazékok előállítására vonatkozó eljárások kerültek ismertetésre. E módszereknél kiindulási anyagként a (II) általános képletű enaminoktól és (III) általános képletű aminoktól eltérő szerkezetű vegyületeket alkalmaztak. Grewe R.: „Annalen der Chemie” 581, 85-116 közleményében szereplő (LXIII) képletű enamin (99. oldal) a jelen szabadalmi leírás szerinti, R helyén metilcsoportot és R’ helyén metoxi-fenil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű enaminnak felel meg. A (LXIII) képletű enamin kénsavas vagy foszforsavas gyűnlzárással a megfelelő (LIV) képletű izokinolonná alakítható (96. oldal). Utóbbi vegyület a jelen szabadalmi leírás szerinti (I) általános képletű izokinolinnak felel meg (ahol R és R’ jelentése a fent megadott). Az idézett irodalmi helyen a találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott gyűrűzárási körülményeket nem írták le és nem is javasolták. A fent említett (LXIII) képletű enamint a (XLIII) képletű amin (96. oldal) és a megfelelő fenil-acetaldehid reakciójával állítják elő. Hasonlóképpen a (LV) képletű enamin (97. oldal) előállítása a (XXIV) képletű amin (90. oldal) és fenil-acetaldehid reakciójával történik. A fent említett közlemény kísérleti részéből (1 Ilii 4. oldal) kitűnik, hogy ezt a reakciót az aminok éteres oldatával hajtják végre. A (ül) általános képletű aminok toluollal vagy xilollal vagy más szénhidrogénnel képezett oldatainak alkalmazásáról azonban az említett szakcikkben sem említés sem utalás nem történt és nem is javasolták. A találmányunk tárgyát képező eljárás további előnye, hogy mind az enamin közbenső termékek, mind az izokinolin végtermékek nagyobb tisztaságban és magasabb kitermeléssel képződnek. Szénhidrogénként célszerűen alifás szénhidrogéneket (pl. n-hexánt) vagy előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen kb. 90-115 'C-on, éspedig - R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében - előnyösen 110 *C körüli hőmérsékleten, míg - R helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében - kb. 100 °C-on hajthatjuk végre. A reakció során az (I) általános képletű izokinolin mellett kis mennyiségben (4-7%) (la), (Ib) és (Ic) általános képletű izomer izokinolinokat is kapunk (mely képletekben R és R’ jelentése a fent megadott). A fenti melléktermékeket kívánt esetben az (I) általános képletű izokinolinokká izomerizálhatjuk. Ezt a reakciót a (II) általános képletű enaminoknak az (I) általános képletű izokinolinokká történő átalakításával kapcsolatban megadottakkal azonos körülmények között, p-toluolszulfonsavval való reagáltatással végezhetjük el. A (II) általános képletű kiindulási enaminokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (ül) általános képletű amin (ahol R jelentése metil- vagy benzilcsoport) toluollal vagy xilollal képezett oldatát melegítés közben valamely R’CHjCHO általános képletű aldehid (mely képletben R’ jelentése p-metoxi-fenil-csoport) toluollal vagy xilollal képezett oldatával reagáltatjuk; vagy b) valamely (III) általános képletű amin egy szénhidrogénnel - előnyösen alifás szénhidrogénnel (pl. n-hexánnal) - képezett oldatát melegítés közben, adott esetben vákuumban valamely R’CTLCHO általános képletű aldehid éteres oldatával reagáltatjuk. A b) eljárásnál olyan szénhidrogéneket alkalmazhatunk, amelyek a (II) általános képletű vegyületnek (I) általános képletű vegyületté történő átalakításánál is felhasználhatók; előnyösen n-hexános közegben dolgozhatunk. Az a) eljárásnál vizet és toluolt vagy xilolt, míg a b) eljárásnál vizet és étert desztillálunk le. Az a) eljárásnál felhasznált R’C^CHO általános képletű aldehid toluolos vagy xilolos oldatát oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű glicidsav (mely képletben R’ jelentése a fent megadott) alkálifém- vagy alkáliföldfémsójának (előnyösen kálium-glicidátnak) toluollal vagy xilollal képezett szuszpenzióját vizes ecetsav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A b) eljárásnál felhasznált éteres aldehidoldatot egy (V) általános képletű szulfonát (mely képletben R’ jelentése a fent megadott) vizes dietil-éterrel képezett szuszpenziójának kálium-karbonát jelenlétében kb. 1-3 °C-os hőmérsékleten történő kezelésével állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket - pl. a 543 514 sz. svájci szabadalmi leírásban ismertetett módon - morfinánokká (pl. dextromorfánná) alakíthatjuk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 14 g (59 millimól) kälium-(E)-a,ß-epoxi-p-metoxi-cinnamát, 112 ml toluol és 28 ml víz forráspontra melegített elegyéhez 3,64 g ecetsav 70 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 perc múlva szobahőmérsékletre hűtjük. A szerves fázist vízzel, majd kálium-karbonát-oldattal mossuk. A mosóvizeket toluollal extraháljuk. A szerves fázist azeotrop módon szárítjuk. A kapott oldatban levő p-metoxi-fenil-acetaldehid kitermelése 92-94%. b) Az la) példa szerint előállított p-metoxi-fenil-acetaldehid 200 ml toluollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben egy óra alatt 7,8 g (55,5 millimól) N-metil-2-(ciklohexen-l-il)-etil-amin és 20 ml toluol elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. AzN-[(E)-p-metoxi-sztiril]-N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
