203872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilsavamidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 872 A 2 metánban és extraháljuk 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, IN sósav-oldattal, majd ismét vízzel. A szerves fázist szárítjuk izzított nátriumszulfáton. A diklórmetán lepárlása után nyert szilárd anyagot dietiléterben szuszpendáljuk, szűrjük. Kitermelés: 2,69 g (51%) cím szerinti tennék Op.: 181-184"C. 4. példa Metil-2(S)-[3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil-amin o]-4-metiltio-butanát 6,26 g (30 mmől) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 50 ml tionilkloriddal 1,5 órán át forraljuk, majd a tionilklorid feleslegét lepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml vízmentes dioxánban és 5,98 g (30 mmól) (S)metionin-metilészter-hidrogénklorid és 8,31 g (60 mmól) trietilamin 50 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához adagoljuk +5 'C-on, majd szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd a kivált anyagot szűrjük. A dioxán lepárlása után a maradékot 60 ml diklórmetánban oldjuk és 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, IN sósav oldattal, vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anyagot benzolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 6,58 g (62%) cím szerinti tennék Op.: 131-132 'C, [a]D25= -33,4" (c= 1, metanol) 5. példa Dieúl-N-[3-feniltio-2(E)-propenoil]-(R)-aszparag inát 12,2 g (67,7 mmól) 3-feniltio-2(E>propénsavat 50 ml tionilkloriddal két órán át forraljuk, majd a tionilklorid felesleget lepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml vízmentes dioxánban és 15,27 g (67,7 mmól) dietil-(R)-aszparaginát-hidrogénklorid, 18,8 ml (135,4 mmól) trietilamin 100 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához adagoljuk +5 "C-on, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, a szilárd sót szűrjük, a dioxánt lepároljuk. A maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk és extraháljuk az alábbi sorrendben: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1N sósav oldattal és ismét vízzel. Ezután a szerves fázist izzított nátriuszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárlása után kapott szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 18,84 g (79%) cím szerinti termék Op.: 99-101 "C, [a]D25=+17,3’ (c= 1, etanol). 6. példa Dietil-N-[3-feniltio-2(E)-propenoil]-(S)-aszparagi nát Az 5. példa szerinti reakciót dietil-(S)-aszparaginát-hidrogénkloriddal végezve a cím szerinti termékhez jutunk 71%-os termeléssel. Olvadáspontja 100- 2 "C,[a]D25=-17,l*(c=l, etanol). l-[3-Feniltio-2(E)-propenoil]-2(S)-karbamoil-pirrolidin 4,5 g (25 mmól) 3-feniltio-2(E)-propénsavat 30 ml vízmentes diklórmetánban oldunk és 0 "C-on beadagolunk 5,15 g (25 mmól) diciklohexil-karbodiimid 20 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát. Egy órán át 0 "C-on keverjük, majd 2,85 g (25 mmól) (S)prolinamidot adagolunk a reakcióelegyhez. 0 "C-on két órán át, majd szobahőmérsékleten további tíz órán át keverjük. A kivált diciklohexil-kaibamidot szűrjük, a szűrletet az alábbi sorrendben extraháljuk: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1 N sósav oldattal, majd ismét vízzel. Izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot 70 "C-on, forró petroléterrel eldörzsöljük. Kitermelés: 2,66 g (39%) cím szerinti termék Op.: 50-54 °C, [a]D25= -31,9" (c=l, etanol). 8. példa l-[3-Fenilszulfonil-2(E)-propenoil]-2(S)-karbam oil-pirrolidin 2,76 g (10 mmól) l-[3-feniltio-2(E)-propenoil]- 2(S)-karbamoil-pirrolidin-t, amelyet a 7. példa szerint lehet elkészíteni, 20 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 2,5 ml 30%-os hidrogénperoxid oldatot és két órán ál 80 "C-on keverjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot etil-acetátből átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,1 g (58%) cím szerinti termék Op.: 157-158 "C. (a]D25= -49,6’ (c= 1, metanol). 9. példa Etil-N-[3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil]-glicinát 6,36 g (30 mmól) 3-fenilszúlfbnil-2(E)-propénsavat 50 ml tionilkloriddal két órán át forralunk, majd a tionilklorid feleslegét lepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml vízmentes dioxánban és 4,2 g (30 mmól) etilglicinát-hidrogénklorid, 8,31 g (60 mmól) trietilamin 50 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához adagoljuk. Htisz órai keverés után a szilárd anyagot szűrjük, a dioxánt lepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml diklórmetánban és extraháljuk az alábbi sorrendben: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1 N sósav oldattal majd A szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,1 g (46%) cím szerinti termék Op.: 156-157 "C. 10. példa Etil-N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propanoil)-(S)-alanát 4,24 g (20 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 30 ml tionilkloriddal két órán át forraljuk, majd a tionilklorid feleslegét lepároljuk. A maradékot 30 ml vízmentes dioxánban oldjuk és 3,1 g (20 mmól) etil-(S)alanát-hidrogénklorid, 5,6 g (40 mmól) trietilamin 40 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához adagoljuk +5 "Ck-on. Húsz órai keverés után a kivált szilárd anyagot szűrjük, a dioxánt lapároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml diklórmetánban és extraháljuk az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
