203872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilsavamidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 872 A 2 alábbi sorrendben: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1N sósav oldattal és ismét vízzel. A szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,8 g (45%) cím szerinti termék Op.: 174-177'C. [a]D25= -9,2' (c= 1, diklórmetán). 11. példa l-Etoxikarbonil-4-(3-fenilszulfonil-2(E)-propeno il)-piperazin 3,18 g (15 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavból tionilkloriddal savkloridot készítünk és 50 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát 5,2 g (33 mmól 1- etoxikarbonil-piperazin 30 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához adagoljuk +5 'C-on. Húsz órai keverés után a kivált sót szűrjük, a dioxánt lepároljuk. A maradékot oldjuk 50 ml diklórmetánban és az alábbi sorrendben extraháljuk: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1 N sósav oldattal, majd ismét vízzel. A szerves fázist izzított nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot széntetrakloridból kristályosítjuk. Kitermelés: 3,0 g (57%) cím szerinti termék op.: 116-117 °C 12. példa Metil-N-(3-feniltio-2(Z)-propenoil)-(R)-tiazoli-din-4-karboxilát 5,4 g (30 mmól) 3-feniltio-2(Z)-propénsavat 20 ml vízmentes diklórmetánban oldunk majd 0 'C-on 6,18 g (30 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adagolunk az oldatba. Egy órai keverés után 5,66 g (30 mmól) metil(R)-tiazolidin-4-karboxilát-hidrogénklorid 20 ml vízmentes diklórmetános oldatát, majd 3,03 g (30 mmól) N-métil-morfolin 5 ml vízmentes diklórmetános oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez. Húsz órai keverés után a szilárd anyagot szűrjük, az oldatot extraháljuk 8%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel, 1 N sósav oldattal és ismét vízzel. A szerves fázist izzított magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot acetonitrílből átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,33 g (36%) cím szerinti termék. Op.: 126-128'C, [a]D25= -191,4' (c= 1, metanol). 13. példa Di-terc-butil-N-[3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil]-(R)-aszparaginát 6,36 g (30 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 50 ml tionilkloriddal egy órán át forralunk, majd a tionilklorid feleslegét lepároljuk. A szilárd savkloridot oldjuk 50 m vízmentes dioxánban és 8,45 g (30 mmól) di-terc-butil-(R)-aszparaginát hidrogénklorid, valamint 8,3 ml trietilamin 100 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához csepegtetjük 0 ‘C-on. Tíz órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, dioxánnal mossuk. A dioxános oldatot lepároljuk, a maradékot oldjuk 100 ml diklórmetánban és extraháljuk az alábbi sorrendben: 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 1 n sósav oldattal, majd ismét vízzel. A szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anyagot dietiléterben szuszpendáljuk, szűrjük, dietil-éterrel mossuk. Kitermelés: 10,1 g (77%) cím szerinti termék. Op.: 168-169‘C. [a]D25= +13,3' (c=l, metanol). 14. példa N-[3-fenilszulfonil-(E)-propenoil]-(R)-aszparagin sav 4,4 g (10 mmól) 13. példa szerint előállított di-tercbutil-észtert 20 ml 6 N sósavas dioxánnal négy órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot benzol hozzáadásával szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 3,25 g (99%) cím szerinti termék Op.: 183-184 'C. [cc]D25= +7,3' (c=l, metanol). 15. példa Magnézium-[N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil](R)-aszparaginát. rH20 2,61 g (8 mmól) 14. példa szerint előállított anyagot 15 ml vízben szuszpendálunk, majd 2,22 ml (16 mmól) trietilamint csepegtetünk hozzá. Az így kapott oldathoz 1,63 g MgC12.6H20 5 ml vizes oldatát csepegtetjük és 30 percig keverjük. A víz lepárlása után etanolban szuszpendáljuk, szűrjük, etanollal mossuk. Kitermelés: 2,31 g (83%) cím szerinti termék [a]D25=-3,9‘ (c=l, víz). Elemanalízis alapján összetétele: C13HllMgN07S .4Hz (Ms.: 421,64). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű akrilsavamidok, optikai izomerjeik, hidrátjaik, (1-6 szénatomos alkil)-észtereik és sóik—mely képletben n jelentése 0,1 vagy 2, A jelentése aszparaginsav-, glutaminsav-, metionin, proün-karbonsavamid-, glicin-, valin-, alanin-, karboxi-tiazolidin- vagy -karboxi-perhidrotiazin-csoportoknak az aminocsoportjából vagy gyűrűs amin esetén az NH-részből hidrogénvesztéssel létrejött csoportok, vagy egy (II) általános képletű csoport, melyben R2 jelentése fenil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport—előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, vagy annak karboxilcsoporton aktivált származékát egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak hidrogénhalogenid sójával — a (ül) és (IV) általános képletekben alkalmazott jelölések megegyeznek a tárgyi körben megadottakkal — reagáltatjuk,és i) kívánt esetben a vegyületben lévő észtercsoportokat savas hidrolízissel karboxilcsoporttá alakítjuk, és ii) kívánt esetben az így kapott szabad karboxilcsoportokat tartalmazó vegy ületeket sóvá alakítjuk, és iii) kívánt esetben az előállított olyan (I) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 4 50 55 60 6
