203872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilsavamidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
zisét trifluorecetsav vagy 6 N sósav/dioxán oldat segítségével végezhetjük szobahőmérsékleten. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyek szabad karboxilcsoporto(ka)t tartalmaznak, önmagában ismert módon sóvá alakíthatjuk gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen bázisok segítségével. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben n jelentése 0, előnyösen jégecetben oxidálhatjuk a 30%-os hidrogénperoxiddal, melynek során szobahőmérsékleten az oxidációs szulfoxidig megy végbe (n jelentése 1), míg magasabb hőmérséklet (pl. 80 °C) szulfon (n jelentése 2) képződésének kedvez. A (III) általános képletű vegyületek ismertek, többféle úton előállíthatók pl. H. Hogeveen, Recueil, 83, 813 (1964). Az amidálási reakció amin-komponensei kereskedelmi termékek, mint pl. a természetes aminosavak, vagy antipódjuk, vagy racemátjuk észterei, amidjai. Természetes aminosavként használhatunk pl. (S)-alanint, (S)-aszparaginsavat, (S)-metionint, (S)-prolint, glicint stb. A (II) általános képletű csoportnak megfelelő piperazin-származékok szintén beszerezhetők a kereskedelemből. Az (I) képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 1 mg és 500 mg közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásávai; keverékével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. A tabletta formájú kiszerelési módozat előnyös változata a hatóanyagon kívül kompressziós segédanyagot, például mikrokristályos cellulózt, dezintegrátort, például nátrium-keményítő glikolátot, tablettát fényessé tevő adalékanyagot, például kálcium-dihidrogén-foszfátot, és kenőanyagot, például magnéziumsztearátot tartalmaz. A kapszula formájú kiszerelési módozat előnyös változata a fentiek szerint inert hígítóanyagot, dezintegrátort és kenőanyagot tartalmaz. Parenterális adagolásra alkalmas steril vizes oldat formájú kiszerelési módozat a hatóanyagon kívül előnyösen 10-50 tf% glikolt, előnyösen propilénglikolt, és a hemolízis elkerüléséhez elegendő mennyiségű nátriumkloridot tartalmaz. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük közelebbről. 1. példa Dietil-N-[3-fenilszulfinil-2(E)-propenoil]-(R)-asz paraginát 3,51 g (10 mmól) dietil-N-[3-feniltio-2(E)-propenoil]-(R)-aszparaginátot 30 ml jégecetben oldunk, 1,4 ml 30%-os hidrogénperoxid oldatot adunk hozzá, és 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 101 ml vízzel hígítjuk és 2x50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a maradék szilárd anyagot széntetrakloridban szuszpendáljuk, szűrjük. A kapott nyers terméket toluolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,3 g (63%) cím szerinti törnék. Op.: 121-123 "C, [oc]D25= 15,1‘ (c= l.etanol). 2. példa Dietil-N-[3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil]-(R)-aszparaginát 8,48 g (40 mmól) 3-fenilszulfonil2(E)-propénsavat 60 ml tionilkloriddal 1,5 órán át forralunk, majd a tionilklorid felesleget ledesztilláljuk. A maradék szilárd savkloridot 50 ml vízmentes dioxánban oldjuk és 9,02 g (40 mmól) dietil-(R)-aszparaginát-hidrogénklorid, valamint 11,08 g (80 mmól) trietilamin 60 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához csepegtetjük 5 *C-on. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, a kivált trietilamin-hidrogén-kloridot szűrjük, vízmentes dioxánnal mossuk. A dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oldjuk 100 ml diklórmetánban és 5%-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd vízzel, majd 1 N sósav-oldattal, végül ismét vízzel extraháljuk, a szerves fázist izzított nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anyagot n-hexánban szuszpendáljuk, szűrjük. Kitermelés: 12,86 g (83%) cím szerinti termék Op.: 112-115 *C, [a]D25=+17,3" (c= 1, etanol). 3. példa l-[3-Fenilszulfonil-2(E)-propenoil]-4-fenil-piperazin 3,18 g (15 mmjól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 50 ml tionilkloriddal 1,5 órán át forralunk, majd a tionilklorid felesleget lepároljuk. A maradék szilárd savkloridot oldjuk 50 ml vízmentes dioxánban és 5,34 g (33 mmól) N-fenil-piperazin 25 ml dioxánnal készített oldatához adagoljuk +5 *C-on. Szobahőmérsékleten 15 órán át keveijük, a kivált sót szűrjük, a dioxánt lepároljuk. A maradékot oldjuk 60 ml diklőr-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
