203872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilsavamidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
telte után ("előkezelési idő”) 0,5 ml/100 testtömeg g savas alkoholt adtunk az állatok gyomrába szondán keresztül. Egy óra múlva az állatokat leöltük, a gyomrot kivettük, majd a nagy görbület mentén felvágtuk. A vörös-barna csíkokat (hemorrhaegiás léziók) lemértük és kiszámítottuk az egy gyomorra számított átlagos össz-hosszúságot. A vizsgált vegyület hatékonyságát a kontroll csoporthoz viszonyítva adjuk meg. A kapott eredmények a következők: 1. táblázat 1 HU A vegyület ED50 p.o. jele (előkezelés: 30 perc) A 2,lmg/kg B 3,5mg/kg D 3,5mg/kg G 4,5mg/kg H l,6mg/kg I 2,2mg/kg Ref.: Sucralfat 150 mg/kg 2. táblázat A vegyület Gátlás %-ban "jele (előkezelés: 30 perc) (dózis: 10 mg/kg p.o.) E 20% F 20% J 20% Gyomorsav szekréció gátló hatás vizsgálata pylorus ligatura alkalmazásával (Shay és társai /Gastroenterology, 5,43-61,1945/) A vizsgálatot a következőképpen végezzük: A vizsgálati anyagokat Tween-es szuszpenzióban 0,5 ml/100 mg testtömeg térfogaiban orálisan, 30 perccel a pylorus ligatúra előtt adtuk be az előzőleg 20 órát éheztetett nőstény Wistar patkányoknak. Négy órával műtés után az állatokat leöltük és gyomortartalmuk savmennyiségét 0,01 N nátrium-hidroxid oldattal, fenolftalein indikátor mellett végzett titrálássál határoztuk meg. A gyomortartalom pH-értékét Radelkis OP-211/1 típusú készülékkel határoztuk meg. A kapott eredmények a következők: 3. táblázat Vegyület A savmennyiség gátlása jele (előkezelés: 30 perc) (dózis: 25 mg/kg p.o.) A 30% C 20% E 20% F 20% G 30% H 30% I 20% K 30% A találmány szerinti vegyületek terápiás jelentőségét tovább növeli az a tény, hogy baktericid hatást fejtenek ki a Campylobacter pylori baktériummal szemben, mely baktáiumnak emésztőszervi jelenléte negatívan befolyásolja az emésztőrendszerbeli fekélybetegségek gyógyulását, illetve jelenlétükben lényegesen nagyobb a fekély kialakulásának a valószínűsége (Internist, 29, 745-754, /1988/). A találmány szerinti vegyületek toxieitási adatai is kedvezőek — 1000 mg/testtömeg kg-os egyszeri orális adagolásnál a vizsgált állatoknál nem volt elhullás. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű akrilsavamidok, optikai izomerjeik, hidrátjaik, (1- 6 szénatomos alkil)-észtereik és sóik — mely képletben n jelentése 0,1 vagy 2, A jelentése aszparaginsav-, glutaminsav-, metionin-, prolin-kaibonsavamid-, glicin-, valin-, alanin-, karboxi-tiazolidin- vagy -karboxi-perhidrotiazin-csoportoknak az aminocsoportjából vagy gyűrűs amin esetén az NH-részből hidrogénvesztéssel létrejött csoportok, vagy egy (II) általános képletű csoport, melyben R2 jelentése fenil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport — előállítására, oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, vagy annak karboxilcsoporton aktivált származékát egy (IV) általános képletű vegyülettel — a (ül) és (IV) általános képletekben alkalmazott jelölések megegyeznek a tárgyi körben megadottakkal — reagáltatjuk, és kívánt esetben a vegyületben lévő észtercsoportokat savas hidrolízissel karboxilcsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben az így kapott szabad karboxilcsoportokat tartalmazó vegyületeket sóvá alakítjuk, és kívánt esetben az előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben n jelentése 0 vagy 1 — a többi jelölés jelentése megegyezik a tárgyi körben megadottakkal — oxidáljuk. Az (I) általános képlettel megadott vegyületek (E) vagy (Z) konfigurációjúak lehetnek. Lehetnek kristályvíz-mentesek, vagy kristályosodhatnak monovagy oligohidrátként. A (III) általános képletű vegyületek amidálását előnyösen azok savkloridján át végezhetjük, előnyösen tionilklorid segítségével nyert savkloridból. Az intermedier savkloridot többnyire nem izoláljuk, hanem nyers termékként visszük az amidáiási reakcióba. Az amidálási reakciót valamely inert szerves oldószerben, előnyösen vízmentes dioxánban, 0-40 *C közötti hőmérsékleten végezhetjük, előnyösen kezdetben alacsonyabb hőmérsékleten, majd a hőmérséklet fokozatos emelése mellen. A (III) általános képletű vegyületek amidálását elvégezhetjük diciklohexil-karbodiimiddel történő aktiválás útján is, mely esetben oldószerként inert szerves oldószert, előnyösen vízmentes diklórmetánt alkalmazunk, a reakcióhőmérsékletet a 0-30 *C közötti intervallumban tartjuk. Előnyösen kezdetben alacsonyabb hőmérsékletet alkalmazunk, majd fokozatosan melegítjük a reakcióelegyet. Amidálásnál egyéb aktivált formát is alkalmazhatunk, pl. 1-4 szénatomos alkil-észtereket vagy a peptid-kémiában használatos aktiválási utakat [lásd M. Bodánszky: Principles os Peptide Synthesis, 9. old.-tól (1984), Springer-Verlag]. A terc-butilészterek acidolí-872 A 2 203 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
