203872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilsavamidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű akrilsavamidok, optikai izomerjeik, hidrátjaik, (1-6 szénatomos alkil)-észtereik és sóik — mely képletben n jelentése 0,1 vagy 2, A jelentése aszparaginsav-, glutaminsav-, metionin-, prolin-karbonsavamid-, glicin-, valin-, alanin-, karboxi-tiazolidin- vagy -karboxi-perhidrotiazin-csoportoknak az aminocsoportjából vagy gyűrűs amin esetén az NH-részből hidrogénvesztéssel létrejött csoportok, vagy egy (II) általános képletű csoport, melyben R2 jelentése fenil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport — előállítására. A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg maguk a (III) általános képletű kiindulási anyagok állnak a legközelebb. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek, illetve azok nátrium sójának előállítását, nem gyógyászati jellegű felhasználását számos cikk, szabadalmi leírás ismerteti. Azon (ül) általános képletű vegyületeket, melyekben n jelentése 0, a továbbiakban feniltio-propénsav származékoknak nevezzük. Azon (ül) általános képletű vegyületeket, melyekben n jelentése 1, a továbbiakban fenilszulfinil-propénsav származékoknak nevezzük. Azon (ül) általános képletű vegyületeket, melyekben n jelentése 2, a továbbiakban fenilszulfonil-propénsav származékoknak nevezzük. A 2 532 291 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás feniltio-propénsav származékok előállítását ismerteti, felhasználásukról azonban nem tesz említést Az 52-7919 és az 52-7920 közzétételi számú japán szabadalmi leírások fenitio-, fenilszulfinil- és fenilszulfinil-propénsav származékok és alkálifém sóiknak előállítását ismertetik, és azokat, mint felületaktív anyagokat deklarálják. A 151 121 közzétételi számú japán szabadalmi leírás feniltio-propénsav származékok és alkálifém sóiknak előállítását ismerteti. Az előállított vegyületeket felületaktív és antibakteriális szereknek deklarálják, így mosó-, baktériumölő illetve méregtelenítő szerként, továbbá krémalapanyagként történő alkalmazást javasolnak. A 151 123 közzétételi számú japán szabadalmi leírás fenilszulfinil-, és fenilszulfonil-propénsav származékok előállítását ismerteti. Igényli továbbá a vegyületek alkáli- illetve alkáliföldfém sóit is, azonban a sókat nem állították elő. Az előállított vegyületeket antibakteriális, méregtelenítő, penészgomba ellenes szerként, valamint antioxidánsként történő felhasználásra javasolják. A 40358 lajstromszámú európai szabadalmi bejelentés festékanyagok gyártásánál használatos intermedierként említi a fenilszulfinil-propénsav származékokat. Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik humán gyógyászati célra is alkalmazhatók, különösen fekélybetegségben szenvedő, illetve fekélybetegségre hajla1 HU mos egyének elő- illetve utókezelésére alkalmas. Az emésztő rendszerbeli fekélybetegség a lakosság egyre jelentősebb részét érinti. A fekély aktív szakaszában erős fájdalmat okoz és vérzés is felléphet. A gyógyszeres kezelés hagyományos módja szerint elsődleges cél a fájdalom csökkentése majd a sérült szövetrész gyógyulásának elősegítése. A hagyományosnak nevezhető gyógyszerek (pirenzepin, cimetidin, omeprazol stb.) a gyomorsavtartalom csökkentésével illetve a gyomorsavszekréció gátlásával próbálják elérni a fenti célt. Megfelelő gyógyszeres kezelés és diéta esetén a fekély általában 4-6 hét alatt meggyógyul. Azonban a fekély gyakorlat kiújul, és ilyen esetekben újra kell kezdeni a gyógyszeres kezelést. Az utóbbi időben egyre inkább az érdeklődés középpontjába kerültek az ún. citoprotektív vegyületek. Ezen vegyületek a gyomorfal védekező képességét növelik, így alkalmazásukkal jelentősen csökkenthető a fekély kiújulásának a valószínűsége, illetve fekélybetegségre valószínűsíthető egyéneknél megelőzhető a fekély kialakulása. Természetesen különösen értékesek azok a vegyületek, melyeka citoprotektív hatás mellett gyomorsavszekréció gátló hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek közül számosnál jelentkezik a citorotektív hatás mellett gyomorsavszekréció gátló hatás is, és további igen lényeges megfigyelésünk az, hogy mindkét hatás időben elnyújtottan jelentkezik. Farmakológiai eredményeket ismertető táblázatokon az alábbiak szerint jelöltük a vizsgált vegyületeket: A: dietil-N-(3-fenilszulfinil-2(E)-propenoil)-(R)-aszparaginát B: dietil-N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil)-(R)aszparaginát C: l-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil)-4-fenil-piperazin D: 2(S)-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoilamino)-4- metiltio-butanát E: dietil-N-(3-feniltio-2(E)-propenoil)-(R)-aszparaginát F: dietil-N-(3-feniltio-2(E)-propenoil)-2(S)-karbamoil-pirrolidin H: etil-N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil)-glicinát I: etil-N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil)-(S)-alanát J: metil-N-(3-feniltio-2(Z)-propenoil)-(R)-tiazolidin-4-karboxilát K: magnézium-[N-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoil)]-(R)-aszparaginát. 4H20. A vegyületek farmakológiai hatását az alábbi módszerekkel vizsgáltuk. Savas alkohollal kiváltott gyomorkárosodás vizsgálata (A. Robert, Gastroenterology, 1979, 77, 761-767) A vizsgálathoz 24 órán át éheztetett, 120-150 g-os nőstény patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagot Tween 80-as szuszpenzióban szondán keresztül a patkányok gyomrába juttattuk. Bizonyos idő el-872 A 2 203 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
