203867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dialkoxi-fenil-aceto-nitrilek előállítására
1 HU 203 867 A 2 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képlet nitrilek előállítására (II) általános képletű kloridokból vízben oldott alkáli-cianiddal apoláros szerves oldószer jelenlétében való forralással, oly módon, hogy a (III) általános képletű izonitril-származék keletkezésének visszaszorítására a reakciót (IV) általános képletű kvatemer só jelenlétében játszatjuk le. Jelen szabadalmi leírásban a szubsztituensek jelentése mindig a következő: R jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, R1, R2 és R3 jelentése 3-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom. A 3,4-dialkoxi-fenil-acetonitrilek fontos gyógyszeripari köztes termékek, többek között a Papaverin, No-spa, a Perparin és Verapamil, valamint heterociklikus készítmények gyártásakor. Előállításuk a megfelelő fenoléterek klór-metilezésével kapott alkoxi-benzil-klorid származéknak alkáli-cianidokkal történő regáltatása útján már kb. 50 éve ismeretes. A benzilklorid származékok reakciója fém-cianidokkal széleskörűen vizsgált folyamat. Amíg az irodalmi utalások a benzil-klorídnak benzil-cianiddá alakítására nem ritkán 97%-os konverziót is közölnek (Brit szab. 133 883 sz.) addig a fenil-gyűrűn szubsztituált származékokra — különösen alkoxi származékok esetén — ennél szerényebb termelések olvashatók (68-75%). Ennek oka, hogy a kiindulási dialkoxi-benzilkloridok reakciókészsége igen nagy, sok és sokféle melléktermék keletkezésére van lehetőség. A magasabb kihozatal érdekében a kémiailag egymással elvben analóg eljárásokban a szerzők többféle módszerrel próbálkoztak: — alkáli-cianidok mólarányainak növelése a reagáltatandó benzil-kloridhoz képest (2 783 265 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás),-----alkáli-halogenidek adagolása katalizátorként (103677 sz. csehszlovák szabadalmi leírás), — a klór-metilezési reakcióban használatos aromás oldószerektől mentesített benzil-klorid-származék továbbreagáltatása polárosabb oldószerekben, mint dimetü-formamid, acetonitril, aceton (Arch. Pharm. 296 [9], 591-7 [1963]., Indian J. Chem. fact 1985 1195., 103677 és 217194 sz. csehszlovák szabadalmi leírások), — a nitrilezés kedvezőbb lefolytatása céljából adalékként illetve oldásközvetítőként dimetil-formamidot alkoholokat, ketonokat, szterogenolt, zsíralkohol-szulfonátot, trialkil-benzil-ammónium vegyületeket alkalmaztak, mind homogén, mind heterogén (benzol, toluol, xilol — víz) reakcióelegyekben (Indian J. Chem. fact. 1985. 24 B (11) 1195., 2 783 265 sz. USA-beli, 171 730 sz. magyar, 3 472 672 sz. európai szabadalmi leírás), illetve fázistranszfer-katalizátorként trietil-amint toluolosacetonos 4 fázisú szuszpenzióban (3527338 sz. NSZK-beli közzétételi irat), — a lehetséges dezalkileződési reakciók visszaszorítására a dialkoxi-klórmetilbenzol-származék és alkáli-cianid reagáltatásakor kapott reakcióelegy frakcionálásakor trietil-amint adagoltak az elegybe (171 730 sz. magyar szabadalmi leírás). A 3 527 338 sz. NSZK-beli közzétételi irat olyan leírást ajánlott veratril-cianid előállítására, amely szerint veratrol toluolos oldatban való klórmedlezésével kapott veratril-kloridot toluolban 1-5 mól alkálicianiddal reagáltattak a veratril-kloridra számítva mindössze 3-25 t% víz és adalékanyag-kombinációként a toluolra számított 5-501% 3-6 szénatomos keton mellett fázistranszfer katalizátor és nátrium-jodid jelenlétében. A példákban az aceton/trietilamii^átrium-jodid adalékanyag-kombinációt mutatták be, amellyel kb. 95%-os kitermeléssel kaptak veratril-cianidot ax. 1,6 t% veratril-alkohol szennyezéssel. Mivel sem a bevitt nátrium-cianid sem a keletkező nátriumklorid nem oldódik ebben a keverékben, az eljárásnál legalább négy fázissal (2 folyadék és 2 szilárd) kell számolni a reakcióelegyben, amely ezért speciális keverést igényel. További hátrány a ketonok és jodid bevitelének szükségessége mellett, hogy a toxikus alkálicianidot por alakban kell a reaktorba adagolni, ami rendkívül balesetveszélyes. Ismeretes továbbá, hogy a diéterek aromás gyűrűjének fokozott reakcióképessége miatt üzemi körülmények között a dialkoxibenzil-kloridok kinyerése és desztillációs tisztítása aligha jöhet szóba, hiszen ezen próbálkozások még viszonylag alacsony hőmérsékleten is sósav lehasadással járó exoterm polikondenzációhoz vezettek, még 0,2-0,5 kPa (kb. 1,5-3,5 Hg mm) vákuumban történő frakcionálás esetén is. Ezért üzemben pl. aromás oldószerben végzett klórmetilezés végén a reakcióelegyből elválasztották vizes sósavas oldatot, majd a kimosott és közömbösített szerves fázist vizes alkáli-cianid oldatokkal reagáltatták a klórmetil-származék izolálása nélkül. A reakcióelegyek feldolgozása általában az oldószer eltávolításával történt és a maradék tömegét tekintve az irodalomban gyakran meglehetősen magas kihozatalt közöltek. Néhány publikált módszer (pl. 156 817 sz. magyar szabadalmi leírás) reprodukciójakor azt tapasztaltuk, hogy a dialkoxi-szubsztituált benzil-kloridok nítrilezésekor kapott nyers maradék korántsem tekinthető egységes terméknek; ennek — esetenként többszöri — frakcionálása, vagy kristályosítása után nyerhető csak kémiailag egységes termék; ennek megfelelően a kitermelés dietoxi-benzilcianid esetében 47,8% volt a kiindulási fenoléterre számítva (156 817 sz. magyar szabadalmi leírás). A dialkoxi-benzol klór-metilezése és a nyers klórmetil-származék nitrilezése során számos melléktermék keletkezett, ill. számottevő kiindulási dialkoxibenzolt is tartalmazott a nyers tennék. A dialkil-éterek klór-metilezése során már a reakció kezdeti szakaszában is megjelent a bisz-klórmetil ill. később a difenil-metán-száimazék. További melléktermékek a nitrilezés közben a tetra-alkoxi-difenil-metán, valamint a tetra-alkoxiantracén és a hidrolízis közben keletkező dialkoxi-benzilalkohol. Megállapítottuk, hogy az irodalomban publikált adalékokkal a nitrilezési reakció — függően az adalék mennyiségétől — több-kevesebb mértékben meggyor5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
