203771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 771 B 2 His(DNP)]-amino}-3S-hexanol 5 ml acetonitrilben felvett oldatát 0,1 ml (1 mmól) tiofenollal elegyítjük és 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumon bepároljuk és a maradékot MPLC-vel Kieselgel-en metilén-klorid/MeOH 100:0, 98:2, 93:5 és 9:1 eleggyel tisztítjuk. Kiteimelés: 51 mg (77%) cím szerinti vegyület. Rf (metilén-klorid/MeOH 9:l)-0,26 MS (FAB)-660 (M+l). 17. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(terc-butil-aminokarbonil-Phe-Nva)-amno]-3S-hexanol 17a) N-terc-Butil-amino-karbonil-Phe-Nva-OMe 264 mg (1 mmól) N-terc-butil-amino-karbonil-Phe- OH-ból [16a) példa] és 167 mg (1 mmól) Nva-OMehidrokloridból a 15b) példában leírt módon 0,35 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,69 MS (DCI)-378 (M+l). 17b) N-terc-Butil-amino-karbonil-Phe-Nva-OH 100 mg (0,265 mmól) 17a) példa szerinti N-terc-butilamino-kaibonil-Phe-Nva-OMe-ből a 15c) példával analóg módon 90 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapunk. MS (DCI)-364 (M+l). 17c) l-Ciklohexil-6-(2-piridil-2S-[N-(terc-butil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol 166 mg (0529 mmól) 15d) példa szerinti 2S-amino-lciklohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanol-dihidrokloridból és 192 mg (0529 mmól) 15e) példa szerinti N-terc-butilamino-kaibonil-Phe-Nva-OH-ból a 15e) példa szerinti eljárással 121 mg (37%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-052 MS (FAB)-622 (M+l). 18. példa l-CikIohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(terc-butil-amino-karbonil-Thi- Nva)-amino]-3S-hexanol 18a) N-terc-Butil-amino-karbonil-Thi-OH 15 g (4,82 mmól) L-tienil-alanin-p-tolul-szulfonátból és 0,68 ml (5,78 mmól) terc-butil-izocianátból a 15a) példában lent módon 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH/AcOH/víz 70:30:1: l)-0,9 MS (FAB)-271 (M+l). 18b) N-terc-Butil-amino-karbonil-The-Nva-OMe 0,7 g (2,6 mmól) 18a) példa szerinti N-terc-butilamino-karbonil-Thi-OH-ből és 0,44 g (2,6 mmól) Nva-OMe-hidrokloridból a 15b) példa szerinti eljárással 0,8 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk. MS (FAB)-384 (M+l). 18c) N-terc-Butil-amino-karbonil-Thi-Nva-OH 0,8 g (2,1 mmól) 18b) példa szerinti N-terc-butilamino-karbonil-Thi-Nva-OMe-ből a 15c) példában leírt módon 053 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9:l)-0,08 MS (FAB)-369 (M+l). 18d) l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(terc-butil-amino-karbonil-Thi-Nva)-amino]-3S-hexanol 92 mg (0,25 mmól) 18c) példa szerinti N-teic-butilamino-karbonil-Thi-Nva-OH-ból és 87 mg (0,25 mmól) 15d) példa szerinti 2S-amino- l-ciklohexü-ó-(2-piridil)- 3S-hexanol-dihidrokloridból a 15e) példában leírt módon 59,6 mg (38%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,39 MS (FAB)-628 (M+l). 19. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-(N-[terc-butil-amino-karbonil-Tyr( OMe )-Nva]-amino}-3S-hexanol 19a)N-terc-Butil-amino-karbonil-Tyr(OMe)-OH 3,0 g (8,16 mmól) L-(0-metil-tirozin)-p-toluol-szulfonátból és 1,15 ml (9,79 mmól) terc-butil-izocianátból a 15a) példában leírt módon 1,7 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk. MS (FAB)-295 (M+l). 19b)N-terc-Butil-amino-karbonil-Tyr(OMe)•Nva-OMe 0,7 g (2,38 mmól) N-terc-butil-amino-karbonil- Tyr(OMe)-OH-ból és 0,4 g (2,38 mmól) Nva-OMehidrokloridból a 15b) példában leírt módon 0,8 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,66 MS (FAB)-408 (M+l). * 19c) N-terc-Butil-amino-karbonil-Tyr( OMe)- ■->-Nva-OH 0,8 g (1,96 mmól) 19b) példa N-terc-butil-amino-karbonil-iyr(Ome)-Nva-OMe-ból a 15c) példában leírt módon 0,7 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9:1)-0,13 MS (FAB)“394 (M+l). 19d) l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-{N-[terc-butil-amino-karbonil-Tyr(OMe)-Nva]-amino}-3S-hexanol 110 mg (0,28 mmól) 19c) példa szerinti N-terc-butilamino-karbonil-iyr(OMe)-Nva-OH-ból és 98 mg (0,28 mmól) 15d) példa szerinti 2S-amino-l-ciklohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanolból a 15e) példában leírt módon 35,2 mg (19%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,38 MS (FAB)-652 (M+l). A megfelelő kiindulási anyagokat felhasználva a 15-19. példában leírt módon állíthatók elő a 20-29. példa szerinti vegyületek: 20. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(terc-butil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino]-3R-hexanol Rf (toluol/etanol 9:l)-0,32 MS (FAB)-622 (M+l). 21. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(terc-butil-amino--karbonil-Phe-His)-amino]-3R-hexcmol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
