203771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 771 B 2 Rf (metilén-klorid/MeOH 9:l)-0,32 MS (FAB)-660 (M+l). 22. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(etil-amino-karbonil-Phe-His)-amino]-3R-hexanol MS (FAB)-632 (M+l). 23. példa 1 -Ciklohexil-6-(2 -piridil)-2S-[N-( izopropil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino]-3R-hexanol Rf (metilén-klorid/metanol 9: l)-0,46 MS (FAB)-608 (M+l). 24. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(2-amino-2-metil-propil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 7:3)-0,09 MS (FAB)-637 (M+l). 25. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(terc-butil-amino-karbonil-Phe-Asn)-amino]-3 S-hexanol Rf (metilén-klorid/MethOH 9: l)-0,24 MS (FAB)-637 (M+l). 26. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(etil-amino-karbonil-Phe-His)-amino]-3S-hexanol MS (FAB)-632 (M+l). 27. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(izopropil-amino-karbonil-Phe -Nva)-amino] -3 S-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,39 MS (FAB)=608 (M+l). 28. példa 1 •Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N -(2 i2 -dimetil-propil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino] -3 S-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,51 MS (FAB)-636 (M+l). 29. példa 1 -Ciklohexil-6-(2 -piridil)-2S-{N-[( 1 -karboxi-1 --metil-etil-amino-karbonil)-Phe-Nva]-amino}-3S-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9:1)-0,10 MS (FAB)-652 (M+l). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű dipeptid-karbamoilszármazékok és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, ahol R* jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, A jelentése N-terminálisan Rl-csoporton keresztül és C-terminálisan B-csoporton keresztül kapcsolódó fenil-alanin, ß-2-tienil-alanin vagy O-metil-tirozin, B jelentése N-terminálisan A csoporthoz és C-terminálisan -NH-CH-(R2)-csoporthoz kapcsolódó hisztidin, norvalin vagy aszparagin, R2 jelentése cikloalkilrészében 6-7 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése (ül) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés, p és q értéke együtt 1,2,3 vagy 4, R5 jelentése piridilcsoport, ahol az 1 jelű szénatom S-konfigurációban és a 2 jelű szénatom R- vagy S-konfigurációban áll, azzal jellemezve, hogy a) egy, az A és/vagy B aminosavakon kívánt esetben védett (IV) általános képletű vegyületet, a képletben A, B, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R7 jelentése könnyen lehasítható védőcsoport, egy (V) általános képletű izocianáttal reagáltatunk, a képletben Ra jelentése a tárgyi körben megadott, megfelelő szerves oldószerben vagy oldószer távollétében adott esetben Lewis-sav vagy Lewis-bázis jelenlétében -80 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten és az R7 védőcsoportot eltávolítjuk, vagy b) egy, az A és/vagy B aminosavakon kívánt esetben védett (TV) általános képletű vegyületet, a képletben A, B, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R7 jelentése könnyen lehasítható védőcsoport, egymás után egy (VI) általános képletű vegyülettel, a képletben R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 6-12 szénatomos aril-oxi-csoport, 1-7 szénatomos alkil-tiocsoport, 6-12 szénatomos aril-tio-csoport vagy Hét- vagy Het-O-csoport, ahol Hét jelentése mono- vagy biciklusos, heterociklusos csoport vagy R8 és R9 a karbonilcsoporttal együtt (a) vagy (b) általános képletű mono- vagy biciklusos, heterociklusos gyűrűt képez, előnyösen foszgénnel, l.l’-karbonil-diimidazollal, 1,1 ’-karbonil-di( 1,2,4-triazollal), di(N-szukcinimidil)-karbonáttal, di(l-benzotriazolil)-karbonáttal, NN’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol)-lal vagy 4,6-difenil-tieno[3,4-d]-l,3-dioxol-2-on-5,5-dioxiddal, majd egy (VII) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott, inert szerves oldószer jelenlétében, adott esetben egy további bázis jelenlétében -80 'C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten és az R7 védőcsoportot, valamint az A és B aminosav védelmére kívánt esetben ideiglenesen bevitt védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
