203771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 771 B 2 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (3,8 g) közepes nyomású oszlopkromatográfiával (Kieselgel-en metilén-klorid/metanol 98:2, 95:5, 9:1 eleggyel) tisztítjuk. így 1,8 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk, Rf (metilén-klorid/MeOH 9:l)-0,46, MS (FAB): 827 (M+l). le) 1 -Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-{N-[H-Phe-His(DNP)]-amino}-3S-hexanol 72 mg l-ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-{N-[Boc-Phe-His(DNP)]-amino}-3S-hexanolt 0-5 ‘C hőmérsékleten 2 ml jéghideg trifluor- ecetsavval elegyítünk, és két órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot toluolban felvesszük, ismét bepároljuk és toluolban ismét felvesszük. Kitermelés 83 mg cím szerinti vegyület bisz(trifluor-acetát) formájában. lf) l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-{N-[etil-amino-karbonil-Phe-His(DNP)]-amino}-3S-hexanol 83 mg (0,087 mmól) l-ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-{N-[H-Phe-His(DNP)]-amino)-3S-hexanolt [le) példa] 2 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, majd az oldathoz 0,0365 ml (0,26 mmól) trietil-amint és 0,01 ml (0,124 mmól) etil-izocianátot adunk, a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd azonos mennyiségű további 0,01 ml (0,124 mmól) etil-izocianáttal elegyítjük, egy nap elteltével újabb 0,05 ml (0,62 mmól) etil-izocianátot adunk hozzá és 9 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (84 mg) MPLC segítségével Kieselgel-en metilén-klorid/MeOH 98:2,95:5 és 9:1 eleggyel tisztítjuk. Kitermelés: 48,6 mg (70%) cím szerinti vegyület. Rf (metilén-klorid/MeOH 9:l)-0,29, MS (FAB): 798 (M+l). lg) l-Cikfohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(etil-amino•karbonil-Phe-His)- amino]-3S-hexanol 48,6 mg (0,061 mmól) l-ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-<N-[etil-amino-karbonil-Phe-His(DNP)]-amino}-3S-hexanolt 5 ml acetonitrilben 0,1 ml (1 mmól) tiofenollal elegyítünk és 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a nyersterméket MPLC segítségével Kieselgelen metilén-klorid/MeOH 98:2, 95:5 és 9:1 eleggyel tisztítjuk. így 12,3 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (FAB): 632 (M+l). 2. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(izopropil-aminokarbonil-Phe-Nva)-amino] -3S-hexanol 2a) Boc-Phe-Nva-OMe 15,0 g (0,056 mól) Boc-Phe-OH és 9,4 g (0,056 mól) Nva-OMe-hidroklorid 250 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatához jeges hűtés közben először 38,6 ml (0,28 mól) abszolút trietil-amint, majd 36,4 ml propánfoszfonsavanhidridet (50 tőmeg%-os, metilén-kloridban) csepegtetünk. Areakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A hidrolízishez jeges vízre öntjük, 2 órán keresztül intenzíven keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és 10 tömeg%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés 20,8 g (98%) cím szerinti vegyület Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,64, MS (El): 378 (M). 2b) Boc-Phe-Nva-OH 20,1 g (0,053 mól) Boc-Phe-Nva-OMe [2a) példa] 30 ml vízben és 30 ml dioxánban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 2,5 g (0,106 mól) lítium-hidroxidot adunk és három órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, a terméket szűrjük és diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Kitermelés: 19,1 g (98%) Rf (metilén-klorid/MeOH 9:1)—0,18. MS (FAB): 365 (M+l). 2c) l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(Boc-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol 1,7 g (3,36 mmól) 2S-amino-l-ciklohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanol-dihidrokloridból [le) példa] és 1,22 g (3,36 mmól) Boc-Phe-Nva-OH-ból [2b) példa] az ld) példával analóg módon 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,53, MS (FAB): 623 (M+l). 2d) l-Cikbhexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(H-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol 97 mg l-ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(Boc-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanolből [2c) példa] az la) példával analóg módon 92 mg cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid formájában. 2e) 1 -Cikbhexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(izopropil-amino-karbonil- Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol 92 mg (0,155 mmól) l-ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(H-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol [2d) példa] 5 ml abszolút dimetil-formamidban felvett oldatát szobahőmérsékleten egymás után 0,104 ml (0,73 mmól) trietil-aminnal és 0,019 ml (0,17 mmól) izopropil-izocianáttal elegyítjük. A reakcióelegyet egy hétvégén keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (98 mg) MPLC segítségével Kieselgel-en metilén-klorid/metanol 95:5 eleggyel tisztítjuk. így 13,3 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,39, MS (FAB): 608 (M+l). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
