203771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3. példa

1 -Ciklohexil-6-(2 -piridil)-2 S-[N-(22 -dimetil-propil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol 126 mg (0,32 mmól) di(benzotriazolil)karbonát 10 ml abszolút metilén-kloridban és 0,026 ml (0,32 mmól) piridinben felvett elegyéhez -75 és -70 *C közötti hőmérsékleten 84 mg (0,16 mmól) l-ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(H-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol [2d) példa, a hidroklorid-sóból nátrium-hidrogén-karbonáttal felszabadítva] 10 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük és az oldatot 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 3 órán keresztül keverjük és ismét -75 *C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,0955 ml (0,8 mmól) 2,2- -dimetil-l-propil-amint, 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (144 mg) MPLC-vel Kieselgel-en metilén-klorid/MeOH 100:0, 98:2 és 95:5 eleggyel tisztítjuk.

Kitermelés: 39 mg (39%) cím szerinti vegyület.

Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,32,

MS (FAB)- 636 (M+l).

A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az 1-3. példában leírt módon állíthatók elő a következő

4-14. példa szerinti vegyületek:

4. példa

l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(etil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,42 MS (FAB)-594 (M+l).

5. példa

1 -Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-( terc-butil-amino-karbonil-Phe-His)-amino]-3S-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9:l)-0,25 MS (FAB)-660 (M+l).

6. példa

1 -Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(terc-butil-amino-karboml-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,52 MS (FAB)-622 (M+l).

7. példa

1 -Ciklohexil-6-(2 -piridil)-2S-[N-(terc-butil-amino•karbonil-Thi-Nva)-amino]-3S-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,39 MS (FAB)-628 (M+l).

8. példa

l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-{N-[terc-butil-amino-karbonil-Tyr(OMe)-Nva]-amino}-3S-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,38 MS (FAB)-652 (M+l).

1 HU

9. példa

1 -Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-( terc-butil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino]-3R-hexanol Rf (toluol/EtOH 9:l)-0,33 MS (FAB)-622 (M+l).

10. példa

1 -Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[tf-( terc-butil-amino-karbonil-Phe-His)-amino]-3R-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,32 MS (FAB)-660 (M+l).

11. példa

l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(etil-amino-karbonil-Phe-His)-amino] -3R-hexanol MS (FAB)-632 (M+l).

12. példa

1 -Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(izopropil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino)-3R-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,46 MS (FAB)-608 (M+l).

13. példa

l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(2-amino-2-metil-propil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol

Rf (metilén-klorid/MeOH 7:3)-0,09 MS (FAB)-637 (M+l).

14. példa

1 -Cikbhexil-6-(2-piridil)-2S-[N-( terc-butil-amino-karbonil-Phe-Asn )-amino] -3S-hexanol Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,24 MS (FAB)-637 (M+l).

15. példa

l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(etil-amino-karbonil-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol 15a) N-(Etil-amino-karbonil)-Phe-OH

3,37 g (10 mmól) Phe-p-toluol-szulfonátot 10 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva szobahőmérsékleten

2,4 ml (12 mmól) frissen desztillált hexametil-diszilazánnal elegyítünk és 2 órán keresztül keverjük. A szuszpenzióhoz 0,97 ml (12 mmól) etil-izocianátot adunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csapadékot leszűrjük, a szúrletet jeges fürdőn lehűtjük, ismét szűrjük, bepároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük és foszfor-pentoxidon szárítjuk. Kitermelés 1,7 g (72%).

Rf (metilén-klorid/MeOH/víz/etil-acetát 70:30:1:1)—-0,68

MS (DCD-237 (M+l).

15b) N-(Etil-karbonil-amino)-Phe-Nva-OMe 12 g (5,08 mól) 15a) példa szerinti N-(etil-amino-karbonil)-Phe-OH és 0,85 g (5,08 mól) L-Nva-OMe-hidroklorid 30 ml abszolút metilén-kloridban felvett elegyéhez jeges hűtés közben egymás után 3,51 ml (25,4 mmól) abszolút trietil-amint, majd 3,30 ml propán-foszforsavan-771 B 2

203

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7