203771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 771 B 2 anyag mennyisége a kezelt fejtől, a testtömegtől, a kortól és az adagolás módjától függ. A gyógyszerkészítményeket a találmány értelmében a szokásos oldási, keverési, granuláló és drazsírozó eljárásokkal állíthatjuk elő. Orális adagoláshoz a hatóanyagot szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal, vagy inert hígítóanyagokkal keverjük, és a szokásos módon alkalmas formára alakítjuk, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá. Inert hordozóanyagként alkalmazható gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-sztearil-fumarát vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat, így napraforgóolajat vagy csukamájolajat használunk. Szubkután vagy intrvénás adagoláshoz a hatóanyagot vagy azok fiziológiailag alkalmazható sóit kívánt esetben alkalmas anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazhatunk vizet, fiziológiás konyhasó oldatot, alkoholt, például etanolt, propándiolt vagy glicerint, valamint cukoroldatot, így glükóz- vagy mannitoldatot, vagy ezek keverékét. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: AcOH ecetsav Boc terc-butoxi-karbonil-csoport DCI Desorption Chemical Ionisation (kémiai ionizálás deszorpciója) DNP 2,4-dinitro-fenil-csoport El Electron Impact (elektronbecsapódás) EtOH etanol FAB Fast atom bombardment (gyors atombombázás) M molekulacsúcs MeOH metanol MPLC közepes nyomású oszlopkromatográfia MS tömegspektrum Thi ß-2-tienil-alanin THF tetrahidrofurán. Az aminosavak megjelölésére a peptidkémiában szokásos hárombetiís kódot [Eur. J. Biochem. 138, 9- 37, (1984)] alkalmazzuk. Ellenkező értelmi megjelölés hiányában a megadott aminosav L-konfigurációjú. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban az Rf-érték meghatározása során adszorbensként Kieselgel 60 réteget alkalmaztunk. 1. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(etil-amino-karbonil-Phe-His)-amino]-3S-hexanol la) H-His(DNP)-OH 0,42 g (1 mmól) Boc-His(DNP)-OH 5 ml dimetoxi-etánban felvett oldatához 0-5 *C hőmérsékleten 4 ml sósavval telített dimetoxi- etánt csepegtetünk és 1 órán keresztül 0-5 *C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot toluolban felveszszük, ismét bepároljuk és toluolban ismét felvesszük, így 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid formájában. Rf (metilén-klorid/MeOH/AcOH/víz 70:30:1:1)—0,16 lb) Boc-Phe-His(DNP)-OH 0,5 g (1 mmól) H-His(DNP)-OH-hidroklorid 12,5 ml 0,25 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvett elegyéhez szobahőmérsékleten 0,362 g (1 mmól) Boc-Phehidroxi-szukcinimid-észter 5 ml etanolban és 5 ml THF- ben felvett oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,83 g citromsavval elegyítjük, amelynek hatására a cím szerinti vegyület olajos formában kiválik. A terméket metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kevés etilacetáttal elegyítjük. Diizopropil hozzáadásával kicsapjuk, majd szűrjük a cím szerinti vegyületet. Kitermelés 0,47 g (83%). Rf (metilén-klorid/MeOH 7:3)-0,43, MS (FAB): 569 (M+l). lc) 2S-Amino-l-ciklohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanol 214 mg (0,513 mól) 3-Box-4S-ciklohexil-metil-2,2--dimetil-5-[3-(2-piridi])-propil]-oxazolidin 10 ml dimetoxi-metánban felvett elegyéhez jeges hűtés közben 5 ml sósavval telített dimetoxi- etánt csepegtetünk és az elegyet egy órán keresztül 0 *C hőmérsékleten, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot toluolban felvesszük, ismét bepároljuk és toluolban ismét felveszszük. így 179 mg cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid formájában. ld) 1 -Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-{N-[Boc-Phe--His(DNP)]-amino}-3S-hexanol 1,5 g (3,18 mmól) 2S-amino-l-ciklohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanol-dihidroklorid [le) példa] és 1,8 g (3,18 mmól) Boc-Phe-His(DNP)-OH [lb) példa] 15 ml abszolút dimetil-formamidban felvett oldatához 0,59 g (6,36 mmól) 1-hidroxi-benzotriazoRiidrátot adunk, jégfürdőn mintegy 4 *C hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten egymás után 2,44 ml (19,1 mmól) N-etil-morfolint és 0,65 g (3,18 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet egy órán keresztül jeges fürdőn, majd 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Ezután újabb 0,9 g (1,59 mmól) Boc-Phe-His(DNP)-OH-t, 0,28 g (3,18 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 0,32 g (1,58 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és további 10 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, telített nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal, vízzel és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
