203771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 771 B 2 b) egy fenti (IV) általános képlett! vegyületet egymás után (VI) általános képletű szénsavszármazékkal, a képletben R® és R9 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 6-12 szénatomos aril-oxi-csoport, 1-7 szénatomos alkil-tiocsoport, 6-12 szénatomos aril-tio- csoport vagy Hét- vagy Het-O-csoport, ahol Hét jelentése mono- vagy biciklusos, heterociklusos csoport, vagy R® és R9 a karbonilcsoporttal együtt (a) vagy (b) általános képlett! mono- vagy biciklusos, heterociklusos gyűrűt képez, előnyösen foszgénnel, l.l’-karbonil-diimidazollal, l.l’-karbonil- di(l,2,4)-triazollal, di(N-szukcinimidil)-karbonáttal, di(l-benzotriazolil)-karbonáttal, N,N’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol)-lal vagy 4,6-difenil-tieno[3,4-d]-l,3-dioxol-2-on-5,5-dioxiddal (Steglich- Reagens), majd (VII) általános képlett! aminnal reagáltatunk, a képletben R* jelentése a fenti, inert szerves oldószer, előnyösen toluol, metilénklorid, kloroform, tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy acetonitril jelenlétében, adott esetben segédbázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, trietilamin, piridin, l,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-én vagy l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én, előnyösen piridin jelenlétében -80 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen -80 és +50 *C közötti hőmérsékleten és az R7 védőcsoportot, valamint az A és B aminosavak ideiglenes védelmére kívánt esetben bevitt védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk. Az (I) általános képlett! vegyületek fiziológiailag alkalmazható sói előállításához az (a) vagy (b) eljárással kapott vegyületet oldószerben, például alkoholban, előnyösen etanolban oldjuk. Az oldathoz a bázikus, illetve savas csoportokra számolva mólekvivalens mennyiségű savat, illetve bázist adunk 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert fotgó vákuum bepárlóban eltávolítjuk. A (TV) általános képlett! vegyületek előállíthatók, ha (VIII) általános képletű vegyületről, a képletben R2, R3, R4, A és B jelentése a fenti, R10 jelentése könnyen lehasítható aminovédőcsoport, előnyösen terc-butil-oxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, a védőcsoportot a szokásos módon, például savas vagy lúgos hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk és a hidroxilcsoportot adott esetben előzetesen vagy utólagosan R7-csoporttal védjük, amelyhez a hidroxilcsoportot megfelelő reagenssel, például metoximetil-kloriddal, metil-tio-metil-kloriddal, benzil-oximetil-kloriddal, dihidropiránnal, izobuténnel, allil-bromiddal, benzil-bromiddal, difenil-diazometánnal, tritilkloriddal, trimetil-szilil-kloriddal, terc-butil-dimetilszilil-kloriddal, ecetsavanhidriddel, pivaloil- kloriddal, benzoil-kloriddal, klór-hangyasav-metil-észterrel, klórhangyasav-etil-észterrel vagy klór-hangyasav-benzilészterrel reagáltatjuk. Az (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek és a kereskedelmi forgalomban kaphatók. A (VIII) általános képletű vegyületeket a 255 082 számú európai szabadalmi leírás ismerteti. A 255 082 számú európai szabadalmi leírásból ismert továbbá egy eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során végállású karboxilcsoportot tartalmazó fragmenst vagy ennek reakcióképes származékát szabad aminocsoportot tartalmazó megfelelő fragmenssel kapcsolják, adott esetben a további funkciós csoportok ideiglenes védelmére bevezetett védőcsoportokat eltávolítják és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítják. A találmány szerinti eljárás azonban több szempontból előnyösen különbözik a szokásos eljárástól: A) Az ismert eljárásnál a találmány szerintivel ellentétben az R‘-csoport bevitelére két további reakciólépés szükséges, amelynek során az A-OH-általános képletű aminosav, illetve az A-B-OH-általános képletű dipeptid C-terminális végét ideiglenes védőcsoporttal védi, majd ezt lehasítja. A találmány szerinti eljárásnál az R'-csoportot a dipeptid védőcsoport nélküli N-terminális végéhez kapcsoljuk az utolsó lépésben valamely izocianát vagy amin segítségével, amelyek számos változatban nagy mennyiségben és könnyen hozzáférhetőek. B) A további aminocsoportot tartalmazó R1-csoportot a találmány szerinti eljárás során R*-NH2-általáhfes képletű amin [(VH) általános képlet] formájában védőcsoport nélkül közvetlenül visszük be (lásd a 13. példát) az ismert eljárással ellentétben, ahol a további aminocsoportot először védőcsoporttal védik, majd az utóbbit eltávolítják. C) A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a mellékreakciók veszélyének csökkentését, mivel az utolsó lépésben nincs szükség kapcsolási segédanyag alkalmazására és a C-terminális karboxilcsoport aktiválására. Az új (I) általános képletű dipeptid-karbamoil-származékok erős enzimgátló hatással rendelkeznek, elsősorban a természetes renin- enzimet gátolják. A renin az aszpartil-proteázok osztályába tartozó proteolitikus enzim, amely különböző ingerek (nagy térfogatú ürítés, nátriumhiány, ß-receptor stimuláció) hatására a vese juxtaglomeruláris sejtjeiből » vérkeringésbe kerül. Ott a májból kivált angiotenziogénről lehasítja az angiotenzin I dekapeptidet Ezt az „angiotensin converting enzyme” (ACE) angiotenzin II enzimmé alakítja. Az angiotenzin II fontos szereppel bír a vérnyomás szabályozásában, amivel a véredények összehúzásával közvetlenül növeli a vérnyomást. Emellett stimulálja az aldoszteronnak a mellékvesékből történő kiválasztását és így növeli a nátriumkiválasztás gátlásával az extracelluláris folyadék térfogatát, amely a maga részéről szintén a vérnyomás növekedését fokozza. A renin enzimatikus aktivitásának gátlói csökkentik az angiotenzin I képzését, amelynek következménye az angiotenzin II termelés csökkenése. A reningátlók vér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
