203770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 770 B 2 A BOC csoport előnyösen lehasítható például 40%os trifluor-ecetsavval metilén-kloridban vagy mintegy 3-5 n sósavval dioxánban 15-30 *C közötti hőmérsékleten, az FMOC csoport mintegy 5-20%-os, dimetilformamidos dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidinoldattal 15-30 *C közötti hőmérsékleten. A DNP csoport lehasítható például mintegy 3-10%-os, dimetilformamid/vizes 2-merkapto-etanol-oldattal is 15-30 °C közötti hőmérsékleten. A hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportok (például BOM, CBZ vagy benzilcsoport) eltávolíthatók például hidrogénnel kezelve katalizátor (például nemesfém-katalizátor, így palládium, célszerűen hordozón, így szénen) jelenlétében is. Oldószeiként felhasználhatók a fent felsorolt oldószerek, előnyösen például az alkoholok, így metanol vagy etanol, valamint az amidok, így dimetil-formamid. A hidrogenolízist általában 0-100 *C közötti hőmérsékleten és 1-200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20-30 ’C hőmérsékleten és 1-19 bar nyomáson végezzük. A CBZ csoport hidrogenolízise megvalósítható például 5-10%-os Pd/C katalizátoron metanolban 20-30 ’C közötti hőmérsékleten. A kapott (I) általános képletű vegyületben kívánt esetben egy funkcionálisan megváltoztatott aminoés/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel a fent felsorolt módszerek egyikével felszabadíthatunk. A kapott (I) általános képletű vegyületben kívánt esetben egy funkcionálisan megváltoztatott aminoés/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel a fent felsorolt módszerek egyikével felszabadíthatunk. így például az X helyén hidrogénatomtól eltérő csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek X helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekké alakíthatók például hidrogenolízissel, ha X jelentése CBZ, vagy szelektív szolvolízissel. X-BOC esetben a BCM2 csoport lehasítható például sósavval, dioxán jelenlétében szobahőmérsékleten. Az (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez az átalakításhoz elsősorban fiziológiailag alkalmazható sókat eredményező savak, így kénsav, salétromsav, hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsav, így ortofoszforsav, szulfaminsav, valamint a szerves savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3- fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán- szulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsav, lauril-kénsav. A fiziológiailag alkalmatlan savak sói, például a pikrátok felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására. Sók előállítását önmagában ismert módon végezzük. Ennek során például úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségű savval reagáltatunk inert oldószerben, például etanolban, és a sót az oldószer eltávolításával izoláljuk. Az új (I) általános képletű vegyületek és fizológiailag alkalmazható sói gyógyszerkészítmények előállítására felhasználhatók, amelynek során legalább egy hordozóanyaggal vagy segédanyaggal, és kívánt esetben egy vagy több továbbítható anyaggal megfelelő adagolási formává alakíthatók. Az így kapott készítmény gyógyszerként az állat- és humángyógyászat területén felhasználható. Hordozóanyagként alkalmazhatók szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális adagolásra alkalmasak vagy inhalációs spray formájában felhasználhatók és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenekre példaként említhető a víz, növényi olaj, benzil-alkohol, polietilénglikol, glicerin-triacetát, és más zsírsavgliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagolásra alkalmasak elsősorban tabletta, drazsé, kapszula, szirup vagy cseppkészítmények, elsősorban gyomorsav rezisztens bevonattal vagy kapszula bevonattal ellátott speciális lakktabletták és kapszulák. Rektális adagolásra alkalmasak a szuppozitóriumok, parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók és implantátumok. Inhalációs spray formájában történő alkalmazáshoz felhasználhatók az olyan spray-k, amelyek a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák megfelelő hajtógáz-elegyben, például fluor-klór-szénhidrogénben. Ehhez a hatóanyagot célszerűen mikronizált formában alkalmazzuk adott esetben egy vagy több további fizológiailag alkalmazható oldószer, például etanol mellett. Az inhalációs oldat szokásos inhalátorok segítségével adagolható. Az új vegyületek lofilizálhatók és a kapott liofilizátum például injekciós készítmény előállítására felhasználható. Az adott készítmények sterilizálhatók és/vagy konzerváló-, stabilizáló-segédanyagokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és aromaanyagokat tartalmaznak. Kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot is, például egy vagy több vitamint. Az új hatóanyagokat általában más, kereskedelmi forgalomban lévő peptidekkel, elsősorban a 163 237 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett peptidekkel analóg módon adagoljuk, a dózis előnyösen mintegy 100 mg - 30 g, elsősorban 500 mg - 5 g dózisegységenként. A napi dózis általában mintegy 2-600 mg/kg testtömeg. Az adott dózist a kezelni kívánt betegtől és más egyéb faktoroktól, így az adott hatóanyag hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, étrendjétől, az adagolás időpontjától és módjától és a kiválási sebességtől és gyógyszerkombinációtól, valamint a betegség súlyosságától függ. Előnyösen parenterális adagolást alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
