203770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 770 B

2

A következő példákban a szokásos feldolgozás kifejezés a következő eljárást jelenti: A reakcióelegyet kívánt esetben vízzel hígítjuk, majd semlegesítjük, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és Kieselgel-en történő kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

1. példa

844 mg 3S-hidroxi-4S-[N-terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alanil-N(imi)-(2,4-dinitrofenil)-L-hisztidil-amino]-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid (3S-hidroxi-4S-[BOC-Phe-(imi-DNP-His)-amino]-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid); előállítható 1-bróm-3S-CBZ-amino-5-metil-hexán-2-onLiAl-(0-terc-C4Hg)3H segítségével végzett redukciójával, amelynek során l-bróm-3S-CBZ-amino-5-metil-hexán-2S-ol és emellett 2R-epimer keletkezik) (op. 88 °C, kromatográfiás szétválasztás), ezt diklór-metánban

2.2- dimetoxi-propán/p-toluolszulfonsav segítségével

2.2- dimetil-3-CBZ-4S-izobutil-5S-bróm-metil-oxa-. zolidinné alakítjuk, ezt acetonban nátrium-jodid segítségével 2,2-dimetil-3 -CBZ-4S-izobutil-5S-jód-metil-oxazolidinné alakítjuk (op. 57 *C), majd metánszulfonsav-morfolid (op. 95 'C)/lítium-diizopropilamid/HMPT/THF eleggyel reagáltatjuk, a keletkező

2.2- dimetil-3-CBZ-4S-izobutil-5S-(2-morfolino-szulfonil-etil)-oxazolidint 5% Pd/C katalizátoron metanolban hidrogénezzük és a keletkező 3S- hidroxi-4S- amino-6-metil-heptán-szulfonsav -morfolidot B OCPhe-(imi-DNP-His)-OH/OCCI/HOBt eleggyel kondenzáljuk, 860 mg 2-merkapto-etanol, 10 ml DMF és 10 ml víz elegyét keverés közben 20 ’C hőmérsékleten vizes nátrium-karbonát-oldattal pH-8 értékre állítjuk és 2 órán keresztül 20 *C hőmérsékleten keverjük. Az ismert feldolgozás után 640 mg 3S-hidroxi- 4S-(N-terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alanil-L-hisztidil-amino)-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidot (3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidot) kapunk, olvadáspont 165 *C.

A megfelelő (imi-DNP-His) származék hasításával analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:

3S-hidroxi-4S-(2-benzil-4-oxo-5,5-dimetil-hexanoil-His-amino)-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid,

3S-hidroxi-4S-(2-benzil-4-oxo-5,5-dimetil-hexanoil--His-amino)-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid.

2. példa

1 g 3S-hidroxi-4S-bisz(l-nafitil-metil)-acetil-(imi-BOM-His)-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidot (op. 110 ’C); előállítható 3S-hidroxi-4S-amino-6- -metil-heptán-szulfonsav-morfolid és BOC-(imi-BOM-His)-OH/DCCI/HOBt reakciójával, majd a keletkező 3S-hidroxi-4S-B OC-(imi-B OM-His)-amino-6- -metil-heptán-szulfonsav-morfolidról (op. 56 *C) a BOC csoportot dioxánban 4 n sósavval lehasítjuk, végül bisz(l-naftil-metil)-ecetsavval acilezzük) 10 ml metanolban oldunk, 0,5 g 10%-os Pd/C katalizátoron 20 *C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson hidrogénezzük, szűrjük és bepároljuk. így 900 mg 3S-hidroxi-4S-bisz(l-naftil-metil)-acetil-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-morfolidot kapunk, olvadáspont 130 'C (bomlik).

A megfelelő BŐM származék hidrogénezésével analóg módon kapjuk a következő vegyületeket: 3S-hidroxi-4S-bisz(l-naftil-metil)-acetil-His-amino -5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid, op. 133 *C [előállítható l-bróm-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-2-onból (op. 86 ‘C), l-bróm-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-25-olon (olaj, emellett 2R-epimer is keletkezik), 2,2-dimetil-3-BOC-4S-ciklohexil-metil-5S- bróm-metil-oxazolidinen (op. 102-103 *C), 2,2-dimetil-3-BOC-4S-ciklohexil-metil-5S-jód-metil-oxazolidinen (op. 93 *C), 2,2-dimetil-3-BOC-4S-ciklohexil-metil-5S-(2-morfolino-szulfonil-etil)-oxazolidinen, 3S-hidroxi-4S-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidon, 3S-hidroxi-4S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidon (op. 165 °C) és 3S-hidroxi-4S-bisz(l-naftil-metil)-acetil-(imi-BOM-His)-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidon (op. 114-115 *C) keresztül];

3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid, olvadáspont 132 *C [előállítható 3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidból, op. 94 *C];

lR-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino--6-metil-heptán-szulfonsav-morfolid;

lS-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6--metil-heptán-szulfonsav-morfolid;

lR-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid, op. 116— 117 ‘C [előállítható 1 bróm-3S-CBZ-amino-4-ciklohexil-bután-2-onból (op. 66 °C), l-bróm-3S-CBZ-amino-4-ciklohexO-bután-2S-olon (olaj, emellett 2R-epimer is keletkezik, op. 125 *C), 2,2-dimetil-3-CBZ-4S-ciklohexil-metil-5S-bróm-metil-oxazolidinen (olaj), 2^2-dimetil-3-CBZ-4S-ciklohexil-metil-5S-jód-metil-oxazolidinen (op. 67 *C) keresztül, amelyet 2-metil-propánszulfonsav-morfolid (op. 82 *C) /lítium-diizopropilamid/HMPT segítségével 2,2-dimetil-3-CBZ-4S-ciklohexil-metil-5S-(2R-izopropil-2-morfolino-szulfonil-etil)-oxazolidinné alakítunk (olaj, emellett 25-izopropil-epimer, „k- epimer” is keletkezik, op. 84 *Q, az lR-izopropil-3S-hidroxi-4S-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidot BOC-Phe-(imi-BOM-His)OH-val (op. 182 *C) lR-izopropil-3S-hidroxi-4S?v -BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfoliddá alakítjuk (op. 118-120 *C)];

1 S-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5- -ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolid, op. 114-116 °C [előállítható az „A” epimeiből, lS-izopropil-3S-Hidroxi- 4S-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidon és lS-izopropil-3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-morfolidon (op. 108-109 ’C) keresztül];

3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-6-metil-heptán-szulfonsav-(N-butilamid),

3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His-amino-5-ciklohexil-pentán-szulfonsav-(N-butilamid),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5