203770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 770 B 2 jelentése a fenti, szolvolizálunk vagy hidrogenizálunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és az előállításukhoz alkalmazott kiindulási anyagok továbbiakban önmagában ismert módon állíthatók elő, így az irodalomból ismert eljárásokkal (például Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart, valamint 45 665,77 028,77 029, 81 783 számú európai szabadalmi leírás), amelynek során az adott átalakításhoz ismert és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazunk. Ennek során alkalmazhatunk ismert, a leírásban közelebbről nem említett eljárásokat is. Ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát. A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállíthatók, amelynek során azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem közvetlenül az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az előállítás során előnyösen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületeket funkciós származékukból szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk. Szolvolízishez, illetve hidrogenolízishez előnyösen alkalmazható kiindulási anyagok azok, amelyek egy vagy több szabad aminocsoport és/vagy hidroxilcsoport helyett a megfelelő védett aminocsoportot és/vagy hidroxilcsoportot tartalmazzák, elsősorban azok, amelyek nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyett aminovédőcsoportot tartalmaznak, előnyösen például azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek His-csoport helyett N(im)-R9-His-csoportot tartalmaznak, ahol R9 jelentése aminovédőcsoport, például BŐM vagy DNP. Előnyös kiindulási anyagok továbbá, amelyek a hidroxicsoporthoz tartozó hidrogénatom helyett hidroxilvédőcsoportot tartalmaznak, például X-Z-NH-CHR4-CHOR10-CH2-CHR«-SO2-R7 képletű vegyületek, ahol R10 jelentése hidroxilvédőcsoport. A kiindulási anyag molekulájában lehet több azonos vagy különböző módon védett aminocsoport és hidroxilcsoport Ha a védőcsoportok egymástól különböznek, sok esetben szelektíven is lehasíthatók. Az „aminovédőcsoport” általánosan ismert kifejezés és olyan csoportot jelent, amely alkalmas arra, hogy egy aminocsoportot a kémiai átalakulástól megvédjen (blokkoljon), de könnyen eltávolítható, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula másik végén végrehajtották. Az ilyen csoportok tipikus példái a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acilcsoportok, arilcsoportok (például 2,4-dinitro-fenil-csoport), aralkoxi-metil-csoportok (például benzil-oxi-metil-csoport) vagy aralkilcsoportok (például benzilcsoport, 4-nitrobenzil-csoport, trifenil-metil-csoport). Mivel az aminovédőcsoportot a kívánt reakció (vagy reakciósorozat) után eltávolítják, annak típusa és mérete általában nem kritikus, előnyösen azonban az 1-20, elsősorban 1-8 szénatomos csoportokat alkalmazzuk. Az „acilcsoport” kifejezést a leírásokon belül a legszélesebb körben értik. Beletartoznak az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportok, valamint előnyösen az alkoxikarbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, és elsősorban az aralkoxi-karbonil-csoport Az ilyen típusú acilcsoportokra példaként említhető az alkanoilcsoport, mint acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, az aralkanoilcsoport, így fenil-acetil-csoport, az aroilcsoport, így benzoilcsoport vagy toluilcsoport, az aril-oxialkanoilcsoport, így fenoxi-acetil-csoport, az alkoxikarbonil-csoport, így metoxi-karbonil-csoport, etoxikarbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi -karbon i I -cs op őrt, BOC, 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, az aralkil-oxi-karbonil-csoport, így CZB (karbobenzoxi-csoport), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport, FMOC. Előnyös aminovédőcsoport a DNP és BŐM, valamint CBZ, FMOC, benzilcsoport és acetilcsoport. A „hidroxivédőcsoport” kifejezés általánosan ismert és olyan csoportot jelöl, amely alkalmas arra, hogy a hidroxilcsoportot a kémiai átalakulástól megvédje, azonban könnyen eltávolítható, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula másik részén végrehajtottuk. Ilyen csoportokra tipikus példaként említhetők a fent felsorolt szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoportok, aralkilcsoportok vagy acilcsoportok, valamint az alkilcsoportok. A hidroxilvédőcsoport típusa és nagysága nem kritikus, mivel a kívánt kémiai reakció vagy reakciósorozat után ismét eltávolítható. Előnyösen alkalmazhatók az 1-20, előnyösen az 1-10 szénatomos csoportok. HidroxivédŐcsoportokra példaként említhető többek között a benzilcsoport, p-nitrobenzoilcsoport, p-toluolszulfonilcsoport és acetilcsoport, ezen belül elsősorban a benzilcsoport és az acetilcsoport. A kiindulási anyagként alkalmazott (I) általános képletű vegyületek funkciós származékai az aminosavszintézis és peptidszintézis szokásos módszereivel előállíthatók, például az idézett irodalmakban leírt módon. Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítását a funkciós származékból az alkalmazott védőcsoporttól függően végezhetjük például erős savval, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsavval, valamint más, erős, szervetlen savval, így sósavval vagy kénsavval, erős szerves karbonsavval, így triklór-ecetsavval vagy szulfonsavval, így benzol- vagy p-toluolszulfonsavval. Az eljárás megvalósítható inert oldószer jelenjében is, de ez nem minden esetben szükséges. Inert oldószerként előnyösen alkalmazhatók a-szerves oldószerek, például karbonsavak, így ecetsav, az éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, az amidok, így dimetil-formamid (DMF) vagy foszforsav-hexametiltriamid (HMPT), a halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, valamint az alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol, továbbá a víz. Felhasználhatók a fent említett oldószerek elegyei is. A trifluor-ecetsavat általában feleslegben alkalmazzuk további oldószer felhasználása nélkül, a perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában alkalmazzuk. A lehasítás reakcióhőmérséklete általában 0-50 *C, előnyösen 15-30 *C (szobahőmérséklet). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
