203768. lajstromszámú szabadalom • Új metilezési eljárás 16alfa-metil-szteroidok előállítására
1 HU 203 768 B 2 A találmány tárgya új metilezési eljárás az (V) általános képlett! 16a-metil-szteroidok előállítására. A 16a-metil-csoportot tartalmazó kortikoidok gyulladásgátlóként hasznos anyagokként ismeretesek. Ezek közé tartoznak a dexamatazon (9a-fluor-llß,17a-21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion), a flumetazon (6a,9a-difluor-llß,17a, 21-trihidroxi-16a-metilpregna-1,4-dién-3 ,20-dion) és a parametazon (6a-fluorllß,17a,21 -trihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20- -dion). Az (I) általános képletű vegyület D gyűrűjének megfelelő gyűrűt tartalmazó 16-telítetlen kortikoid kiindulási anyagok a 2 864 834, a 3 210 341, a 3 839 369, a 4 031 080 és a 4 277 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertek. Ismert a 16-telítetlen pregnánoknak Grignard-reagens alkalmazásával 16a-metil-pregnánokká való átalakítása. Jól ismert a 16a-metil-csoport konjugát addíciója egy 16- telítetlen-20-ketoszteroidhoz metil-Grignard- reagens alkalmazásával rézsó-katalizátor jelenlétében (lásd az Organic Reactions in Steroid Chemistry, II. kötet, J. Fried and J. A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Co., NY, 1972,75. old. szakirodalmi helyen). Az ilyen reakció terméke a 16a- metil-A17(20)-20-enolát, amely Fried eljárásával 20-acetát formájában különíthető el (lásd az előzőekben idézett szakirodalmi hely 76. oldalán). Bár az addíció 12 vagy 1,4 helyzetben 1:1 arányban történhet, réz(I)klorid jelenlétében kizárólag az 1,4 addíció történik 90%osnál nagyobb hozammal. A 3 231 568 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Julian 16-telítetlen progeszteronnak a megfelelő 17a-hidroxi-16a-metil-progeszteronná való átalakítását ismerteti. Azonban a Julian által alkalmazott pregnán nem tartalmazott egy második a/ß-telitetlensdgu ketont A4-3-keton vagy AM-3-keton formájában, mivel a szteroid A gyűrűje 3,5-ciklo-gyűfű volt. Továbbá a Julian által ismertetett megoldásban a progeszteron nem tartalmazott a 21-helyzetben funkciós csoportot, míg a találmány szerinti eljárásban 21- acilátot alkalmazunk, amely a Grignard-reakcióra érzékeny és hidrolizálható. A Julian által alkalmazott vegyület C gyűrűje nem tartalmaz helyettesítőt, ezért nem érzékeny oxidációs reakciókörülményekre. Egy további megkülönböztető jellemző, hogy Julian az acetátot választja ki, és Julian enol-acetátja nem reakcióképes a találmány szerinti enyhe persavas reakciókörülmények mellett, ennélfogva nem képezné a kívánt (ül) általános képletű 17,20-epoxidot. A 4 031 080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Palladino olyan eljárást ismertet, amelyben a konjugált addíciós reakcióban rezet alkalmaz, de olyan enol-acetátot állít elő, amely a Juliánéhoz hasonlóan nem lenne reakcióképes a találmány szerinti enyhe és szelektív persavas reakciókörülmények mellett, így nem jönne létre a (III) általános képletű 17,20-epoxid. Palladino eljárásával 17a-bróm- 16a-metil-kortikoidot állít elő, nem 17a-hidroxi-16ametil-kortikoidot. A 4 277 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Wamant 16-telítetlen-21-acetátnak 16a- metil-21-acetáttá való átalakítását írja le anélkül, hogy a szükséges 17a-hidroxil-csoportot bevinné a vegyületbe, míg a találmány szerinti eljárásban bevisszük a kívánt 17a-hidroxil-csoportot. A 2 001 990 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyület D gyűrűjének megfelelő gyűrűt tartalmazó 16-telítetlen kortikoidnak a megfelelő, az (V) általános képletben szereplő D gyűrűt tartalmazó 16a-metil-kortikoiddá való alakítását írják le. Az eljárás értelmében a 16-telítetlen kortikoidot rézzel katalizált metil-Grignard-reagenssel metilezik, így a 16ametil-A17(20)- 20-(magnézium-bromid)-enolátot nyerik, majd ezt oxigénezéssel a 17a-hidro-peroxiddá alakítják, majd az utóbbi vegyületet a megfelelő 16a-metil- 17a,21- dihidroxi-20-on-21-acetáttá redukálják. A találmány szerinti eljárásban nem állítunk elő 17a-hidroperoxid köztiterméket, hanem (ED) általános képletű 17a, 20- epoxid köztiterméket alkalmazunk. A 3 072 686 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Wettstein egy 16-telítetlen progeszteronnak egy 17a-hidroxi-16a-metil-progeszteronná való átalakítását írja le a 16-telítetlen progeszteronnak Grignard- reagenssel és réz(I)-kloriddal való reagáltatása révén. Wettstein egy A17(20)-20-enol-acetátot állít elő, amely a találmány szerinti eljárás enyhe és szelektív persavas reakciókörülményei mellett nem rekcióképes, ezért nem képződik belőle a kívánt (III) általános képletű 17,20-epoxid. A J. Am. Chem. Soc. 80, 3160 (1958) és a J. Am. Chem. Soc. 80, 4428 (1958) szakirodalmi helyeken 16-telítetlen progeszteronnak 16a-metil-progeszteronná való átalakítását írják le Grignard-reagens alkalmazásával, majd ezt követően persavas oxidálással, így a 17a-hidroxil-csoport bevezetésével 17a-hidroxil-16ametil-progeszteront állítanak elő. A 17a-hidroxi-16ametil-progeszteront brómozzák és acilezik, így 21-acetoxi- 17a-hidroxi-16a-metil-szteroidot nyernek. E. J. Corey a Tetrahedron Letters 26, 6019 (1985) szakirodalmi helyen egy metilezőszer (lítium-dimetilkuprát) egy a,ß-enonnal elnyelőszer (klór-trimetil- szilán) jelenlétében való reagáltatását írják le. Corey eljárása és a találmány szerinti eljárás közötti lényeges különbség az, hogy Corey előre készített alkil-kuprátot alkalmaz, míg a találmány szerinti eljárásban a kuprát metilezőszert in situ állítjuk elő. Hasonló módon A. Alexakis a Tetrahedron Letters 27, 1047 (1986) szakirodalmi helyen lítium-alkil-kuprátnak telítetlen észterrel trimetil-szilil-klorid jelenlétében való reagáltatását írja le és kimutatja, hogy az alkilezett termék hozama növekszik. Azonban Alexakis Corey-hoz hasonlóan ugyancsak előre készített kuprátot alkalmaz, míg a találmány szerint a kuprát metilezőszert in situ állítjuk elő. A 3 700 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 20-acil-oxi-17,20-epoxi-szteroidnak 17a-acil-oxi-20-keto-szteroiddá való alakítását írják le erős sav alkalmazásával. Ebben a szabadalmi leírásban Hempel 20-acetátot alkalmaz, míg a találmány szerinti eljárásban a megfelelő 20-szilil-vegyületet alkalmazzuk. Ennek jelentősége abban áll, hogy á 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
