203768. lajstromszámú szabadalom • Új metilezési eljárás 16alfa-metil-szteroidok előállítására
1 HU 203 768 B 2 találmány szerint előállított (ü) általános képletű A17(M,-20-enol-szilán jóval reakcióképesebb, mint a Hempel szerint előállított 20-acilát, ami lehetővé teszi azt, hogy olyan szteroidok AI7(20) kettős kötését epoxidáljuk, amelyek más kettős kötéseket, például A4-3- keto, AM-3-keto, A9011 kettős kötést is tartalmaznak, míg Hempel 20-acilátja csak a funkciós csoportot nem viselő szteroidokra korlátozódik. A 3 513 163 és a 4 036 831 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban C21 és Cu trimetilsziloxi- étereket ismertetnek. Ismertek az olyan A17(20)- 20-0-helyettesített szteroidok, amelyekben a helyettesítő acilcsoport vagy Grignard-helyettesítő (-Mg-X). Ilyeneket ismertetnek a 3 072 686, a 3 231 568 és a 4 031 080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Azonban az -Mg-X helyettesítőt tartalmazó ismertetett vegyület nem izolálható. A 3 876 633 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 17a,20-epoxi-16a-metil- 20-0-helyettesített szteroidokat ismertetnek, amelyekben a 20-0- helyettesítő acilcsoport. A 3 876 633 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban A9(U)-16-dién Am) kettős kötésének a A16 kettős kötés melletti szelektív epoxidálását írják le. A 3 876 633 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 9ß,llß-epoxi-A16- szteroidokat ismertetnek, amelyekben az A gyűrű redukált A 3 210 341 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 9ß,llß-epoxi-6a-fluor-21-hidroxi-pregna-l,4,16- trién-3 ,20-dion-21 -acetátot ismertetik. A 4 036 831 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelyben a reakciólépések során a szteroid llß-hidroxil-csoportját trimetil-szilil-csoporttal védik, majd a trimetilszilil-csoportot 40-60%-os vizes hidrogén-fluoriddal távolítják el. A165 037 számú európai szabadalmi leírás 3. példájában szteroidok D gyűrűjének 16a-helyzetben való metilezésére a találmány szerint ismertetett reagensekkel azonos reagenseket alkalmaznak. Az eltérést az jelenti, hogy a reagensek eltérő sorrendben való beadása és egymással más párosításban való reagáltatása révén más reakciósor játszódik le, ami egyrészt az eljárás kivitelezését kényelmesebbé, gazdaságosabbá teszi, másrészt nagyüzemi termelést tekintve jelentős hozamnövekedést eredményez. Az alábbiakban laboratóriumi és félüzemi eljárásunk hozamát hasonlítjuk össze az ismert eljárás hozamával. Eljárás A vizsgálatok Lépték Hozam száma (%) Az EP165 037 3. példája szerinti 45 laboratóriumi 71,00 Találmány szerinti 13 laboratóriumi 79,48 23 félüzemi 78,70 Átlag: 78,98 A fentiekből látható, hogy a találmány szerinti in situ eljárás mintegy 8,5%-kal magasabb hozamot eredményez, mint az ismert eljárás. Az eredmények stisztikusan különbözőek p-0,0004 szinten mind a hozam, mind a log hozam adatok elemzése alapján. Bár a 8,5% hozamkülönbség önmagában nem túhik számottevőnek, nagyüzemi méretekben olyan jelentős, hogy a bejelentő, az Upjohn Company értelmét találta annak, hogy az olyan eljárásról, melyben az egyes reakciófázisokban nyert termékeket lépésenként izolálják, áttérjen az in situ eljárásra. A megnövekedett hozamon kívül a termék tisztasága is előnyt jelent Míg az ismert eljárással előállított termék tisztasága 90,3%, a találmány szerint előállítotté 98,4%. A találmány tárgya eljárás az (V) általános képletű szteroidok előállítására. A találmány szerint egy (I) általános képletű 16-telítetlen kortikoid kiindulási anyagot - a képletben R21 jelentése -CO-R2t’ és R21’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - metilezőszerrel rézkatalizátor és szililező- reagens jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletű A17(20)szteroidot persavval reagáltatjuk, és a kapott (ül) általános képletű epoxidot savas vagy lúgos hidrolízissel (V) általános képletű 16a- metil-kortikoiddá alakítjuk. Az (I) általános képletű 16-telítetlen kortikoid kiindulási anyagok szakember számára jól ismertek, könnyen előállíthatők ismert szteroidokból szakember számára ismert eljárásokkal, például a 2 773 080,2 864 834.3 210 341,3 441559,3 461 144,3 493 563,3 839 369.4 031 080 és a 4 277 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal. A AM-3-keto-szteroidok Cj-helyzetű funkciós csoportját a találmány szerinti eljárás során nem kell védeni. Az (I) általános képletű 16-telítetlen kortikoidot metilezőszerrel reagáltatjuk, és a reagáltatás során, vagy azt követően megkötő reagenst (szilánképző) alkalmazva nyerjük a (II) általános képletű enol-szilán A17(20)-szteroidot. Előnyös, ha az (I) általános képletű 16-telítetlen kortikoidot a metilezőszerrcl a megkötő reagens jelenlétében reagáltatjuk, ez a megoldás jobb, mint ha a reagáltatás után adjuk hozzá a megkötő reagenst. Metilezőszerként a következő vegyületeket CHjCu, (CHj^CuM vagy CHjMgQ és katalitikus mennyiségű rézíréz^-sót alkalmazunk - M jelentése lítium- vagy magnéziumatom, Q jelentése klór-, brómvagy jódatom. Előnyös metilezőszer a metil-Grignardreagens, előnyösen a metil-magnézium-klorid. A rézsó lehet réz*-só, például réz(I)-klorid, -bromid, -jodid vagy -cianid, illetve iéz2+-só, például réz(II)-klorid, réz(II)-acetát, réz(ü)-propionát vagy ezek komplexei. Ilyen rézkomplexek például a réz(I)-bromid-dimetilszulfid, a réz(I)-klorid-trisz(n-butil)-foszfin és a réz(I)acetil-acetonát. Az alkalmazott tézkomplex természete nem kritikus. A rézkomplexeknek százai (vagy ezrei) ismertek, amelyek az előzőekben említett rézkomplexekkel ekvivalens módon alkalmazhatók Előnyös rézvegyületek a réz- acetát vagy -propioná', ínég előnyösebb a réz-propionát. További, az előzőekben említet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
