203767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-[2-alkoxi-3-oxazolin-4-il]-delta16-szteroidok előállítására
1 HU 203 767 B 2 metil-ammónium-hidroxid 40%-os metanolos oldat alakjában. 1. példa 3~Meíoxi-17-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-3^,16-trién a) 239 mg (0,5 mmól) 3-metoxi-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metiIén]-androszta-3,5-diént 10 ml benzolban feloldunk. Ehhez az oldathoz 0,2 ml 40%-os vizes foimalinoldatot, 0,2 ml metanolt, 15 mg benziltrietil-ammónium-kloridot és 4 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 *C-on 1 órán át erélyesen keverjük, benzollal extraháljuk, II-ÜI aktivitású, 2 cm rétegvastagságú alumínium-oxidon szűrjük, 50 ml metilén-dikloriddal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 170 mg (90%) metoxi-oxazolin-vegyületet kapunk. IR-spektrum (tisztán): 1655,1630 cm1. 'HMMR-spektrum (CDClj) 5: 0,8-2,7 (m), 1,0 (s, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 5,08, 5,18 (m, 2H), 6,2 (m, 1H), 6,45 (m, 1H). A kísérletet megismételjük, de a benzil-trietil-ammónium-klorid helyett tetrabutil-ammónium-tetrafluoro-borátot, tetraetil-ammónium-hidroxidot, 18-korona-6-ot és benzil-trietil-ammónium-hidroxidot alkalmazunk. A kitermelések 93%, 83%, 53%, illetve 91%. b) 240 mg 3-metoxi-17-[izociano-(p-metil-fenilszulfonil)-metilén]-androszta-3,5-dién tetrahidrofurános oldatához nitrogénatmoszférában 0,2 ml formaiint és 0,6 ml Triton B-t adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd vizet adunk hozzá, és az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot egy réteg alumínium-oxidon szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 139 mg (83%) cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyület azonos az l.a példa szerintivel. A kísérletet megismételjük, de a Triton B helyett 0,6 ml tetraetil-ammónium-hidroxidot (vízben) és 1 ml metanolt alkalmazunk. A kitermelés 92%. A kísérletet megismételjük, de bázisként 2 g porított kálium-hidroxidot és katalizátorként tetrabutilammónium-tetrafluoro-borátot alkalmazunk. A kitermelés 92%. A kísérletet megismételjük, de oldószerként 10 ml benzolt, bázisként 0,65 g porított kálium-hidroxidot és alkoholként 0,2 ml metanolt használunk. 1 órás keverés után a kitermelés 90%. Ha ebben a kísérletben metanol helyett etanolt alkalmazunk, azonos eredményt kapunk 2. példa 3-Metoxi-I7-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-19-ösztra-1 ££(10),16- tetraén 461 mg (1 mmól) 3-metoxi-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-ösztra-l,3,5(10)-triént 20 ml benzolban feloldunk, az oldathoz 300 mg (10,0 mmól) paraformaldehidet, 0,4 ml metanolt, 23 mg (0,1 mmól) benzil-trietil-ammónium-kloridot és 8 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át erélyesen keverjük, majd a szerves oldószeres fázist a vizes fázistól elválasztjuk, és az utóbbit 1*5 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos frakciókat II—m aktivitású alumínium-oxidon szűrjük és 100 ml metilén-dikloriddal mossuk. Az oldószert lepárolva 3-metoxi-17- -(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-19-ösztra-l,3,5(10),16-tetraént kapunk olaj alakjában. 3. példa 3-Metoxi-ll$-hidroxi-17-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-3,5,16-trién 493 mg (1,0 mmól) 3-metoxi-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-11 ß-hidroxi-androszta-3,5 - -diént a 2. példában leírt módon reagáltatunk, azzal az eltéréssel, hogy a keverési idd 3/4 óra. 'HMMR spektruma (CDClj) 8: 0,7-2,9 (m), 1,23 (s, 3H), 1/28 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,61 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,40 (m, 1H). 4. példa la,2a-Metilén-6-klór-17-(2'-metoxi-3-oxazolin-4- -il)-androszta-4,6,l 6-trién-3-on 218 mg (0,43 mmól) la,2a-6-klór-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-4,6- -dién-3-ont 8,6 ml benzolban feloldunk. A benzolos oldathoz egymás után 0,17 ml 40%-os formalint, 0,17 ml metanolt, 0,03 ml Triton B-t és 3,44 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezután a két fázist szétválasztjuk és a vizes fázist 2*5 ml benzollal mossuk. Az egyesített benzolos fázisokat alumínium-oxidon szűrjük és metilén-dikloriddal mossuk. A terméket tovább tisztítjuk kromatográfiásan, toluolt és növekvő mennyiségben acetont használva. 94 mg metoxi-oxazolin-vegyületet kapunk, olvadáspontja 164-167 *C. , IR-spektrum: 1655 (C3-0), 1630 QC-N)m 1060 (-COC-) cm'1. 'HMMR spektruma (CDC1) 8: 0,7-1,0 (m, ciklopropil), 1,0% (s, 3H), 1,261 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,65 (m, 2H), 6,15 (m, 2H), 6,22 (m, 1H). 5. példa 3r3-(Etilén-ditio)-17-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-4,16-dién 540 mg (1 mmól) 3,3-(etilén-ditio)-17-[izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-4-ént 40 ml benzolban feloldunk. Ezután az oldathoz egym&után 0,4 ml 40%-os formalint, 0,4 ml metanolt, 8)4 ml Triton B-t és 8 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és a benzolos fázist elválasztjuk. A vizes fázist 10 ml benzollal egyszer extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat Ü-III aktivitású alumínium-oxidon szűrjük és metilén-dikloriddal mossuk. Az oldószert lepárolva 0,5 g oxazolinilvegyületet kapunk. 'HMMR-spektrum (CDC13) 8:1,01 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 3,33 (m, 7H), 4,3-4,9 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,59 (t, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
