203767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-[2-alkoxi-3-oxazolin-4-il]-delta16-szteroidok előállítására
1 HU 203 767 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 17-(2-alkoxi-3-oxazolin-4-il)-delta16-szteroidok előállítására. A képletben az A és B, illetve C gyűrő az (a), (b), (c) és (d) részképletű csoportokban szereplő helyettesítőket és kötéseket tartalmazhatja; az (a) részképletben R2 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a (b) részképletben a szaggatott vonal adott esetben jelen levő kettős kötés, Rí hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 tetrahidropiranil-oxi-csoport vagy az alkoxirészekben 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoport, emellett R< hidrogénatom és a szaggatott vonal helyén nincs további kötés, vagy R3 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R« hidrogén- vagy halogénatom és a szaggatott vonal helyén kötés van, vagy R3 helyén 3,3-helyzetű 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoport is lehet, emellett R4 hidrogénatom, a (c) részképletben a 6,7-helyzetű szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettős kötést képvisel, R3 oxocsoportot vagy 1-4 szénatomos alkilén-ditiocsoportot, R6 hidrogénatomot vagy delta4-6-vegyületek esetében halogénatomot jelent és utóbbi esetben az lalfa,2alfa-helyzetben metiléncsoport lehet, a (d) részképletben Rí 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Rg hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Riohidrogénatom, alfa- vagy béta-hidroxil-csoport, R adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes kiindulási anyagok 21-hidroxi-20-oxo-delta16-szteroidok előállítására (194 906 számú magyar szabadalmi leírás), és utóbbiak elsősorban gyógyászatiig hatásos kortikoszteroidok szintézisénél használhatók. A találmány szerint az (I) általános képletű szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 17-[izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidot - az A, B és C gyűrűk a fent meghatározott (a), (b), (c) és (d) részképletben megnevezett helyettesítőket és kötéseket tartalmazhatják, R12 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport - formaldehiddel és adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanollal, benzil-alkohollal vagy 2-4 szénatomos alkenil-alkohollal reagáltatunk. A (II) általános képletű 17-(izociano-szulfonil-metilén)-szteroidok előállítását a T/34 220 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmány szerinti eljárást célszerűen bázisos reakciókörülmények között végezzük. A reakciót végezhetjük közömbös szerves oldószerben, amelyhez bázist adunk. Megfelelő szerves oldószer például a metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, benzol, toluol, klór-benzol, dioxán, bisz(2-metoxi-etil)-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy ezek elegyei. Az alkalmazható megfelelő bázisok a fémhidroxidok és kvatemer ammónium- és foszfónium-hidroxidok, előnyösen az alkálifém-hidroxidok, például kálium-hidroxid, továbbá kvatemer ammónium-hidroxidok, például trietil-benzil-ammónium-hidroxid. Alkálifém-alkoholátok, például kálium-butoxid szintén használhatók. A reakciót 0-100 ’C-on, előnyösen 0-30 ‘C- on végezzük. Néha szükséges lehet, hogy a reakcióelegyhez katalizátort adjunk kvatemer ammóniumvagy foszfóniumsó formájában. Ilyen katalizátorok például a trimetil-benzil-ammónium-halogenidek, trietil-benzil-ammónium-halogenidek, tetrabutil-ammónium-halogenidek, és alkil-triaril-foszfónium-halogenidek. Alkalmazhatók koronaéterek, így 15-korona-5 vagy 18-korona-6 is. Fázistranszfer reakciókörülmények között is dolgozhatunk, vagyis egy szerves fázis és egy vizes fázis kétfázisú rendszerét is alkalmazhatjuk, amelyhez fázistranszfer-katalizátort adunk. A reakcióhőmérséklet 0-100 ‘C, előnyösen 0-30 “C. A fázistranszfer reakciók általános ismertetése E. V. Dehmlov és S. S. Dehmlov (Phase Transfer Catalysis, Weinheim Chemie, 1988) művében található. A szerves fázis képzésére megfelelő szerves oldószer például a metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklóretán, benzol, toluol, klór-benzol és diklór-benzol. Általában olyan szerves oldószer használható, amely vízzel nem elegyedik, és amelyben a vegyületek oldódnak. Vizes fázisként alkálifém-hidroxidok vizes oldatát, például 5-50%-os lítium-hidroxid-, nátrium-hidroxidvagy kálium-hidroxid-oldatot használhatunk. Megfelelő fázistranszfer-katalizátorok a kvatemer ammónium- és foszfóniumsók, továbbá koronaéterek, például trimetil-benzil-ammónium-halogenidek, trietilbenzil-ammónium-halogenidek, tetrabutil-ammóniumhalogenidek, alkil-triaril-foszfónium- halogenidek, 15- -korona-5 és 18-korona-6. A formaldehidet formalin, paraformaldehid vagy trioxán alakjában használhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület 21-hidroxi-20-oxo-delta16-szteroiddá hidrolizálható. Számos eljárás ismeretes 17-oxo-szteroidokből kortikoszteroid oldallánc kialakítására [J. Org. Chem. 44, 1582 (1979); J. C. S. Chem. Comm. 1981, 774,775 és 1982.551; Chem. Bér. 113, 1184 (1980)]. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek révén lehetőség van a 17-(hidroxi-acetil)-oldallánc kialakítása mellett deltal<;-kettős kötés képzésére. A delta,6-kettős kötés lehetővé teszi a kortikoszteroidok hatékonyságát fokozó 16-metil-csoport egyszerű bevitelét. A találmány szerinti eljárás részleteinek bemutatására a következő példák szolgálnak. A Triton B benzil-tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60’ 2
