203760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek előállítására
1 HU 203 760 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletií makrolidvegyületek előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy acetilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom a 2 176 182A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetettek szerint, és a megfelelő 5-ketoszármazékok, amelyekben -OR2 és R3 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak )C-0 képletű csoportot alkotnak, amint azt a 023 8258A számú európai szabadalmi leírásban ismertetik. Ezek a vegyületek endoparaziták, ektoparaziták és gombák ellen hatásosak, inszekticid, nematocid és akaricid hatással bírnak, valamint állatok és ember parazitáinak pusztítására alkalmasak, továbbá felhasználhatók a mezőgazdaságban, kertészetben, erdőgazdaságban, közegészségügyben és tárolt áruk esetén rovarkártevők pusztítására. Ezek a vegyületek más aktív vegyületek előállításának hasznos köztiteimékeiként is alkalmazhatók. A vegyületek farmakológiai hatását a 2 176 182 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben írták le. Az (I) általános képlett! vegyületek előállíthatók a 23-helyzetben -OH-csoportot tartalmazó megfelelő vegyületből egy etilcsoport bevitelével. Ilyen eljárások ismertek, például a 2 176 182 számú nagy-britanniai bejelentésnek megfelelő 200 771 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásból. Ezen eljárások közös hiányossága, hogy költséges ezüstreagens felhasználásával járnak. A találmány szerint az (I) általános képlett! vegyületeket fermentált kiindulási anyagokból állítjuk elő új eljárással. Ez az eljárás célszerűen alkalmazható és jó hozammal végezhető el. A találmány szerint egy (II) általános képlett! vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott - trietil-oxónium-sóval, például trietil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk, majd kívánt esetben az olyan (I) általános képlett! vegyületeket, amelyekben -OR2 jelentése acetil-oxi-csoport dezacetilezzük, így az olyan (I) általános képlett! vegyületeket nyerjük, amelyekben -OR2 jelentése hidroxilcsoport. A reagáltatást végezhetjük oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban, előnyösen bázis, például alkálifém-karbonát (így nátrium- vagy kálium-karbonát) vagy alkáliföldfémkarbonát (pl. kalcium-karbonát) jelenlétében. A reagáltatást célszerűen 10 és 40 'C közötti hőmérsékleten végezzük. Az -OR2 helyettesítő helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló dezacetilezést végezhetjük lúgos hidrolízissel, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes alkoholban való felhasználásával vagy savas hidrolízissel, például tömény kénsavval metanolban. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése az előzőekben megadott, -OR2 jelentése hidroxil- vagy metoxicsoport, a 2 166 436A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett fermentációs és izolálási eljárásokkal állíthatjuk elő. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben -OR2 jelentése acetil-oxi-csoport, a megfelelő 5- hidroxil-vegyületből állíthatjuk elő ismert acetilezési eljárásokkal. így például az acetilezést végrehajthatjuk acetilezőszer alkalmazásával, például ecetsavval vagy annak reakcióképes származékaival, így acetil-halogeniddel (pl. acetil-kloriddal), -anhidriddel vagy aktivált észterrel vagy a CH3OCOOH képletű karbonsav vagy a CH3OCSOH képletű tiokarbonsav reakcióképes származékaival. Az acetil-halogenidekkel és anhidriddel végrehajtott acetilezési eljárást kívánt esetben savmegkötő szer jelenlétében végezhetjük. Alkalmazhatunk például tercier aminokat (pl. trietil-amint, dimetil-anilint vagy piridint), szervetlen bázisokat (pl. kalcium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot) és oxiránokat, például rövidszénláncú 1,2-alkilén-oxidokat (pl. etilénoxidot vagy 1,2-propilén-oxidot), amelyek az acetilezési reakció során felszabaduló hidrogén-halogenideket megkötik. Az ecetsav alkalmazásával végzett acetilezést kívánt esetben kondenzálószer jelenlétében végezzük. Kondenzálószerként alkalmazhatunk például karbodiimidet, például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet vagy N- etil-N’ ,y-dimetil-amino-propil-karbodiimidet, karbonilvegyületet, például karbonil-diimidazolt vagy izoxazóliumsót, például N-etil-5-fenil-izoxazólium-perklorátot. Aktivált észtert célszerűen in situ állítunk elő például 1-hidroxi-benzotriazol alkalmazásával kondenzálószer jelenlétében, amint azt az előzőekben ismertettük. Más eljárás szerint az aktivált észter előre is elkészíthető. Az acetilezési reakciót vizes vagy nemvizes reakcióközegben hajtjuk végre, célszerűen -20 °C és +100 'C közötti, például -10 °C és +50 'C közötti hőmérsékleten. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben -OR2 és R3 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak iC-O képletű csoportot alkotnak - ezeket a vegyületeket a továbbiakban a (II) általános képletű vegyület 5-keto-származékaiként jelöljük - előállíthatók a Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12 015 vagy mutánsának tenyésztésével és a kapott vegyületnek a fermentléből való elkülönítésével. A Streptomyces organizmus szokásos eljárással tenyészthető, azaz asszimilálható szén- és nitrogénforrás, valamint ásványi sók jelenlétében. Az asszimilálható szén- és nitrogénforrás, valamint az ásványi anyagok alkalmazhatók egyszerű vagy komplex tápközegek formájában, mint amilyeneket például a 2 166 436A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetnek. A Streptomyces organizmust általában 20 és 50 ‘C közötti, előnyösen 25 és 40 'C közötti hőmérsékleten tenyésztik, a tenyésztéshez levegőztetés és keverés, például rázás vagy keverővei való keverés szükséges. A tápközeget először kis mennyiségű spórás mikroor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
