203760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek előállítására
1 HU 203 760 B 2 ganizmus-szuszpenzióval oltják be, de a szaporodás lag fázisának elkerülésére készíthető az organizmusból vegetatív inokulum oly módon, hogy a tápközeg kis mennyiségét a spórás organizmussal beoltják és a kapott vegetatív inokulumot viszik a fermentációs tápba, vagy még előnyösebben még egy vagy több oltóanyagkészítési szakaszt iktatnak be, amelyekben további szaporodás történik, majd ezt az oltóanyagot viszik a főfermentáció táptalajába. A fermentálás általában 5,5 és 8,5 közötti pH-n történik. A fermentálás 2-10 napig, például 5 nap körüli időtartamon át végezhető. A (II) általános képletű vegyület 5-keto-származékai a fermentléből ismert elkülönítési és szeparálási eljárásokkal elválaszthatók. Számos frakcionálási eljárás választható, például adszorpciós-elúciós eljárás, kicsapásos eljárás, ffakcionált kristályosítás, oldószeres extrahálás és folyadék-folyadék megosztás, amelyek számos módon kombinálhatók. A vegyület elkülönítésére legcélszerűbbnek az oldószeres extrahálás, a két, egymással nem vagy csak részben elegyedő oldószer közötti megosztás és a kromatografálás bizonyult A továbbiakban a találmányt példában mutatjuk be, a példa nem korlátozó jellegű. Azt a (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése izopropilcsoport és OR* jelentése hidroxilcsoport a továbbiakban A faktor névvel jelöljük. Az 5-keto A faktor előállítását a 2 187 742A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik. 1. példa 23-Etoxi-5-keto-A faktor előállítása 611 mg 5-keto-A faktor 10 ml száraz diklór-metánban készült oldatát 20 'C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában keverjük és 600 mg kalcium-karbonátot és 5 ml 1 mól/li teres diklór-metános trietil-oxónium-tetrafluoroborát-oldatot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 3 napon át nitrogéngáz-atomoszférában keverjük, majd 100 ml etilacetáttal meghígítjuk, 100 ml 2 n hidrogén-kloriddal, 50 ml vízzel, majd 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó 670 mg anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 80 g Kieselgel 60-on, az oszlopról az anyagot könnyűbenzin és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciók egyesítésével 126 mg habot nyerünk, amelyet mintegy 3 ml könnyűbenzinből kristályosítunk. így 75 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 133-135 ”C. ta]Í,> + 127’ (c 0,39; CHC13), A«, (EtOH) 240 nm (e 29 200), Vmti (CHBr3) 3500 (OH), 1708 (észter) és 1676 cm1 (enon), 8 (CDC13) többek között 6,57 (széles s, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 1,14 (t, J-7 Hz, 3H) és 0,74 (d, J-6 Hz, 3H). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy acetilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy -OR2 és R3 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak JOO képletű csoportot alkotnak -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése az előződ ekben megadott - egy trietil-oxónium-sóval reagáltatunk, majd kívánt esetben - R2 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására - az olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben -OR2 jelentése acetil-oxi-csoport, dezacetilezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy trietil-oxónium-tetrafluorborátot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást lúg jelenlétében végezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást alkálifém-karbonát vagy alkáliföldfémkarbonát jelenlétében végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 3
