203757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tetrahidroimidazo-[1,4]-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 757 B

2

mamid elegyéhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten argonáramban 0,29 rész jégecetet adunk, az elegyet 5 percig 0 *C hőmérsékleten keverjük, majd 1,02 rész N,N-metán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin)-t adunk hozzá. Akeverést 90 percig 0 *C-on, majd 2 napon át szobahőmér- 5 sékleten folytatjuk, utána a reakcióelegyet 1 órán át 0 ”C- on hűtjük, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és a kivonatot előbb 2 n vizes citromsavoldattal, majd te- 10 lített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 97,5:2,5 arányú elegyét alkalmazzuk.

A tiszta terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a 15 maradékot metanolból kristályosítjuk. Az így kapott terméket másnapig vákuumban 82 *C-on szárítjuk, s így 0,48 rész (39,9%) 6-acetil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo [4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-2( 1 H)-on-hoz jutunk, op.: 249,3 ‘C (35. számú vegyület). 20

10. példa

4,2 rész 2. számú vegyület (ld. a táblázatot), 10 rész ecetsavanhidrid és 10 rész jégecet elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az 25 oldószert lepároljuk, és a maradékhoz jéghűtés közben ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután a terméket háromszor extraháljuk 75 rész kloroformmal, az egyesített kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A szilárd maradékot 40 rész metanollal összerázzuk, ismét szűrjük, és 30 a kapott terméket háromszor átkristályosítjuk 20 rész 2- -metoxi-etanolból. így 2,5 rész l-acetil-6-benzil-4,5,6,7- -tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on-t kapunk, op.: 168-173 *C (3. számú vegyület).

35

11. példa

5,6 rész 2. számú vegyület (ld. a táblázatot) és 1,05 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió 64 rész toluollal

készült elegyét a hidrogénfejlődés befejeződéséig keverjük, majd keverés közben 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolos oldatot bepároljuk, a maradékhoz 3,4 rész metil-jodid 40 rész dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, s utána a reakcióelegyet 1 órán át melegítés nélkül, majd 15 percig 50 ‘C-on melegítve keverjük. A dimetil-formamid bepárlása után a kapott maradékhoz 50 rész vizet adunk, és a terméket kétszer extraháljuk 75 rész koroformmal. Az egyesített kivonatot szűrjük, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 30 rész sósav és 30 rész víz elegyében oldjuk, az így kapott oldatot 50 rész ligroinnal mossuk, és utána aktív szénnel kezeljük. Az így kapott oldatot ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és a terméket kétszer extraháljuk 40 rész toluollal. Az egyesített kivonatot szárítjuk, szikjük és bepároljuk. Az olajszerű maradékként kapott szabad bázisból az oxalátot a szokott módon állítjuk elő. Szűrés után a nyers sót metanolból átkristályositjuk, és szárítjuk. így 2,7 rész 6-benzil-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-2(lH)-on-oxalátot kapunk, op.: 200-202,5 °C (4. számú vegyület).

12. példa

4 rész 9. számú vegyület (ld. a táblázatot), 10 rész 40%-os vizes formalinoldat és 40 rész izopropanol elegyét keverés közben 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékhoz 20 rész 4-metil-2-pentanont adunk, és ez utóbbit ismét lepároljuk. A maradékot 40 rész acetonban oldjuk, és ehhez az oldathoz feleslegben hidrogén-klorid-gázzal telített izopropanolos oldatot adunk. A csapadékot szikjük, szárítjuk és 25 rész vízből átkristályosítjuk. így 3,7 rész l-(hidroxi-metil)-6-(2-fenil-etil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-2( 1 H)-on-hidrokloridot kapunk, op.: 217,5 'C (10. számú vegyület).

Az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket a táblázat 2. oszlopában megadott példa szerint állítottuk elő.

(I) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése hidrogénatom

A vegyület száma

A példa sorszáma

R1

R2

R3

R4

Fizikai jellemzők

1.

5.

H

H

H

H

op.: 208-220 “C

2.

4.-CH2C«Hj

H

H

H

HCl/op.: 258,5-262 *C (boml.)

3.

10.-CHjCíHj

H

H-coch3

op.: 168-173 *C

4.

11.-CHjCíHs

H

H

ch3

(COOHja/op.: 200- -202,5 *C

5.

7.-CH2-CH-CH2

H

H

H

HCl/op.: 244,5 'C

6.

12.-ch2-ch-ch2

H

H-CH2OH

HCl/op.: 174 *C

7.

7.

C7Hu-n

H

H

H

(COOHVop.: 220 °C

8.

12.

C?Hu-n

H

H-CH2OH

(COOHjj/op.: 217 *C

9.

7.-(CHzjjQHj

H

H

H

op.: 165,5 *C

10.

12.-(CH2)2C*H3

H

H-CH2OH

HCl/op.: 217,5 'C

11.

5.

H

ch3

H

H

op.: 190,5 *C

12.

6.

H

ch3

H

H

(+)-(S)/op.: 2064 *C

13.

6.

H

ch3

H

H

(-)-(R)/op.: 207,8 *C

9