203757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tetrahidroimidazo-[1,4]-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 757 B 2 általános képietil vegyületet egy (V) általános képletű Rl b-0 összetételű aldehiddel vagy ketonnal reduktív módon alkilezflnk. Az (V) képletben R1'b geminális kétértékű gyököt jelent, amely az R'^-H-ból származtatható úgy, hogy annak két hidrogénatomját eltávolítjuk. A reduktív N-alkilező reakciót célszerűen úgy játszathatjuk le, hogy a reakciópartnereket alkalmas, a reakció körülményeivel szemben közömbös, szerves oldószerben a katalitikus hidrogénezés ismert módszerei segítségével katalitikusán hidrogénezzük. A reakciósebesség növelése céljából a reakcióelegyet keverhetjük és/vagy melegíthetjük. E célra alkalmazható oldószerek például: a víz; 1-6 szénatomos alkanolok, így a metanol, etanol, izopropanol; éterek, például az 1,4- -dioxán; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform; dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid; vagy a fenti oldószerek keverékei, a „katalitikus hidrogénezés ismert módszerein” azt értjük, hogy a reakciót hidrogénatmoszférában, megfeleld katalizátor - például csontszenes palládium vagy csontszenes platina - jelenlétében végezzük. Abból a célból, hogy egyes, a reakciópartnerekben jelenlévő funkciós csoportokat, vagy a reakciótermék egyes funkciós csoportjait a nemkívánatos, további hidrogénezódéstól megvédjük, előnyös lehet megfelelő katalizátorméreg, például tiofén hozzáadása a reakcióelegyhez. A reduktív N-alkilezés céljából úgy is eljárhatunk, hogy a redukció ismert módszereit követve a reakciópartnerek elegyéhez keverés - és kívánt esetben melegítés - közben valamilyen redukálószert, például nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot, nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot, hangyasavat vagy a hangyasav valamilyen sóját, például ammónium-formiátot adunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése R1'* jelentésével azonos, és R4 jelentése a hidrogéntől eltérő - ezeket az R4 csoportokat R4-* val jelöljük -, azaz az (I-e) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I-f) általános képletű vegyületet, amelyben R4 hidrogénatomot jelent, egy (VI) általános képletű reagenssel - amelyben W alkalmas, reaktív kilépőcsoportot jelent, annak fenti meghatározása szerint - N-alkilezünk vagy N-acilezünk. Ezt mutatja az E) reakcióvázlat. A fenti N-alkilező és N-acilező reakciókat az aminok alkilezésére, illetve acilezésére leírt, ismert módszerek alkalmazásával végezhetjük. Valamennyi előbbi és ezután következő előállítás során a reakciótermékek a reakcióelegyből ismert módon izolálhatók, és szükség esetén tovább tisztíthatók. A fentebb ismertetett előállítási eljárások számos közbenső terméke és kiindulóanyaga ismert vegyület, és az adott vagy hasonló vegyületek előállítására leírt módszerekkel előállíthatók. Egyes közbenső termékek új vegyületek. Az alábbiakban részletesebben ismertetünk több előállítási módszert. A (II) általános képletű közbenső termékek általában a (VIII) általános képletű 9-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-5 -on-származékokból állíthatók elő - ahol R1, R2, R3 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott - a nitrocsoport aminocsoporttá történő redukciójának ismert eljárásaival: például úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet komplex fémhidriddel, így lítium-[tetra-hidrido-amulinát]-tal vagy valamilyen tűdriddel, például diboránnal vagy alumínium-hidriddel a reakcióval szemben közömbös oldószerrel, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, 1,4- -dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, adott esetben valamilyen társoldószer - például aromás szénhidrogén, így benzol vagy toluol - jelenlétében, adott esetben magasabb hőmérsékleten reagáltatunk. A (VÜI) általános képletű közbenső termékek a megfelelőén szubsztituált (EX) általános képletű nitrobenzol-származékokból az F) reakcióvázlat szerint állíthatók elő úgy, hogy azt egy (X) általános képletű diaminovegyülettel alkalmas, e reakcióval szemben közömbös oldószerben - például valamilyen alkanolban, így metanolban, etanolban, izopropanolban vagy 1-butanolban, vagy valamilyen aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy xilolban, vagy valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, szén-tetrakloridban, vagy valamilyen éterben, például tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, 1,1’-oxi-bisz(bután)-ban, 1,1’ -oxi-(2-metoxi-etán)-ban, vagy valamilyen ketonban, például acetonban vagy 4- metil-2-pentanonban, vagy valamilyen dipoláris aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ezen oldószerek valamilyen keverékében - kondenzációs reakcióba visszük. Célszerű lehet valamilyen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, így nátriumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karabonát hozzáadása a reakcióelegyhez. Azok a (II) általános képletű közbenső termékek, amelyekben R1, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, azaz a (H-a) általános képletű közbenső termékek úgy állíthatók elő, hogy egy (XI) általános képletű benzodiazepin-dion-származékot ugyanolyan redukciós eljárásoknak vetünk alá, mint amelyeket a (VIII) általános képletű közbenső termékek (II) általános képletű közbenső termékké alakítására leírtunk. A (XI) általános képletű közbenső termékek úgy állíthatók elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol R például 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent -a) oldószer nélkül közömbös atmoszférában, adott esetben csökkentett nyomáson hevítve ciklizálunk, vagy b) bifunkciós katalizátorral, például 2-hidroxi-piridinnel, pirazollal, 1,2,4-triazollal kezelve a reakcióval szemben közömbös oldószerben, például valamilyen aromás szénhidrogénben, így toluolban, xilolban, adott esetben magasabb hőmérsékleten ciklizálunk; vagy c) észtercsoportjának hidrolízise után mint karbonsavat [ahol a (XH) képletben R hidrogénatomot jelent] megfelelő savval, például valamilyen halogén hidrogénsavval, így sósavval, vagy például kénsavval vagy foszforsavval, vagy valamilyen halogénezőszer, például tionil-klorid segítségével ciklizálunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
