203757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tetrahidroimidazo-[1,4]-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 757 B 2 A (XII) általános képlett! közbenső termékek a (XHI) általános képlett! közbenső termékekből állíthatók elő, ahol Q amino- vagy nitrocsoportot jelent, olyan módon, hogy a nitrocsoportot (csoportokat) aminocsoporttá (aminocsoportokká) redukáljuk. E redukciót célszerűen katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre úgy, hogy a kiindulóanyagot közömbös oldószerben - például valamilyen alkanolban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, vagy valamilyen észterben, így etil-acetátban vagy butil-acetátban - hidrogén és megfelelő fémkatalizátor, például csontszenes palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében, adott esetben magasabb hőmérsékleten és/vagy nyomáson keverés közben hidrogénezzük. A (XIII) általános képlett! vegyületeket a G) reakcióvázlat szerint megfelelő védőcsoporttal ellátott (XIV) általános képletű aminosavból és (XV) általános képletű benzoesavszármazékból - ahol Q jelentése amino vagy nitrocsoport - az N-acilező reakciók ismert eljárásai útján állíthatjuk elő. A (Il-a) általános képletű közbenső termékeket egy más módon eljárva a (XVI) általános képletű nitroszármazékokból is előállíthatjuk; ennek során ugyanazokat a redukciós módszereket alkalmazhatjuk, mint amelyeket fentebb a (II) általános képletű vegyületek (Vili) általános képletű vegyületekből történő előállítására ismertettünk. A (XVI) általános képletű közbenső termékek előállítását úgy végezhetjük, hogy egy (XVII) általános képletű benzodiazepin-dion-származékot tömény kénsav jelenlétében tömény salétromsavval nitrálunk. A (XVII) általános képletű közbenső termékeket úgy készítjük, hogy egy megfelelő védőcsoporttal ellátott (XIV) általános képletű aminosavszármazékot egy (XVIII) általános képletű közbenső termékkel közömbös oldószer - például kloroform, piiidin - jelenlétében a reakcióelegy forráspontján, keverés közben reagáltatunk. E folyamatot szemlélteti a H) reakcióvázlat. Azokat a (II) általános közbenső termékek szűkebb csoportját képező (ü-b) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és R4 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése R3"* jelölésű 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű amint vagy (XX) általános képletű imint ugyanolyan módon redukálunk, mint ahogyan ezt fentebb a (II) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű vegyületekből történő előállítására leírtuk. A (XIX) általános képletű vegyületeket és/vagy (XX) általános képletű iminszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a J) reakcióvázlatban bemutatott módon egy (XXI) általános képletű nitroszármazékot hidrogén és alkalmas fémkatalizátor, például csontszenes palládium vagy platina-oxid jelenlétében redukálunk. A (XXI) általános képletű ketonokat úgy kaphatjuk, hogy egy (XXII) általános képletű 2-amino-3-nitrobenzoesav-származékot az N-acilezés ismert módszereinek alkalmazásával egy (XXIII) általános képletű a-amino-ketonnal hozunk kölcsönhatásba. Az (I) általános képletű vegyületek vírusellenes, különösen retrovirus elleni hatásaikkal tűnnek ki. Egészen a legújabb időkig a retrovírusokról azt tartották, hogy ezek számos, azonban embertől különböző melegvérű állat betegségének kórokozói, eltérően azoktól a vírusoktól, amelyekről egy idő óta ismeretes, hogy számos betegség okozói melegvérű állatokon, beleértve az embert is. A legutóbbi időkben azonban megállapították, hogy egy retrovirus, a humán immunhiányt előidéző vírus (rövidítve: HÍV; más ismert rövidítései: LAV, HTLV-III, ARV) az okozója a szerzett immunhiány-tünetcsoportnak (AIDS-betegségnek) embereken; ezért a legnagyobb figyelmet szentelik a retrovírusfertőzéseknek és az AIDS-betegségben szenvedő egyének kezelésének. A HÍV vírus elsősorban az emberi T-4 sejteket fertőzi, azokat elroncsolja, vagy normális funkciójukat - különösen az immunrendszer koordinálását - megváltoztatja. Ennek következtében a fertőzött beteg T-4 sejtjeinek a száma állandóan csökken, és a megmaradók is abnormálisán viselkednek. így a szervezet immunológiai védőrendszere képtelenné válik a fertőzések és daganatképződések kivédésére, s így a HÍV vírussal fertőzött betegek áltlában inkább tüdőgyulladásos fertőzések vagy rákos daganatok következtében pusztulnak el, semmint a HTV fertőzés közvetlen hatására. A HÍV fertőzéssel kapcsolatos egyéb kóros állapotok például: a trombocitopénia (a trombociták számának kóros csökkenése), Kaposi-szaikóma, valamint a központi idegrendszer fertőződése, a súlyosbodó mielinpusztulás, amelynek következménye elmegyengülés, és például a súlyosbodó dizartria (hangok és szavak alkotásának a zavarai), ataxia és orientációs zavarok. A HTV fertőzést továbbá kapcsolatba hozták kerületi (perifériás) idegbántalmakkal, előrehaladó, generalizált limfoadenopátiával (rövidítve: PGL) és az AIDS-betegséggel kapcsolatos komplex tünetcsoporttal (rövidítve: ARC). Valószínű, hogy az (I) általános képletű vegyületek - vírusellenes, különösen retrovirus elleni és elsősorban HÍV vírus elleni sajátságaik alapján hasznos vírusellenes kemoterápiás szerek lehetnek vírusfertőzésekben szenvedő melegvérű állatok profilaxisában és kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek retrovirus elleni hatását és citotoxicitását in vitro HIV víms elleni hatásuk alapján határoztuk meg (a módszer leírását lásd: J. of Virological Methods 1987,171). Az 50%-os vírusellenes (antivirális) hatást (EDjo-érték pg/ml-ben) a citopátiás hatás (CPE) alapján mértük a sejtek életképességének meghatározásával (tripánkék-kizárási módszer). Az 50%-os citotoxikus dózist (CDso-érték pg/ml-ben) mesterségesen fertőzött MT-4 sejteken mértük. A 17., 22., 23., 25., 27. és 33. számú vegyületek esetében a CDjo-értéket körülbelül 165-250 pg/ml tartományban, az EDjo-értéket körülbelül 8-22 pg/ml tartományban észleltük. Trankvilláns vagy szedatív hatást nem figyeltünk meg. Antivirális, és különösen retrovirus elleni hatásaik alapján az (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomer alakjaik és e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói felhasználhatók vírusok által fertőzött melegvérű állatok kezelésére, és különösen melegvérű állatok retrovírusfertőzéseinek megelőzésére és kezelé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
