203757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tetrahidroimidazo-[1,4]-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 757 B 2 Az (I) általános képle tű vegyületek még különlegesebb csoportját képezik azok a termékek, amelyek (I) képletében: R1 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- , 3-5 szénatomos alkinilcsoport; vagy fenil-, hidroxil-, ciano- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom; és R3 hidrogénatomot jelent Az (I) általános képletű vegyületek közül az alábbiak a legérdekesebbek: 5-metil-6-(2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4)benzodiazepin-2( lH)-on; 5- metil-6-(2-metil-2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on; (+)-(S)-5-metil-6-(2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on; 6- (3-butenil)-5-metil-4,5 ,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-2( lH)-on; 5- metil-6-propil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on; (+)-(S)-5-metil-6-(2-metil-2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-2(lH)-on; 6- (ciklopropil-metil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]benzodiazepin-2( lH)-on-monohidrát; és az 5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[44,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek általában úgy állíthatók élű, hogy egy (II) általános képletű 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-származékot egy (Hl) általános képletű karbonilképző reagenssel - amelyben L megfelelő kilépő csoportot jelent - reagáltatunk az A) reakcióvázlat szerint. A (H) általános képletben R!, R2, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben. Karbonilképző reagensként - azaz (III) általános képletű vegyületként - például karbamid, di(l-6 szénatomos alkil)-karbonát, foszgén, (triklór-metil)-klór-formiát, l.l’-karbonilbisz(lH-imidazol) alkalmazható. E kondenzációs reakciót célszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a komponenseket a reakcióval szemben közömbös inert oldószerben keverjük, és adott esetben melegítjük. E célra előnyösen viszonylag magas forráspontú oldószerek, például aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol alkalmazhatók; alkalmazhatunk továbbá: halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot, szén- tetrakloridot vagy klór-benzolt; valamilyen étert, például tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, l,l’-oxi-bisz(bután)-t, l,l’-oxi-bisz(2-metoxi-etán)-t, l,2-bisz(2-metoxi-etoxi)-etánt; vagy dipoláris aprotikus oldószert, ilyenek például a dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, l-metil-2-pirrolidinon, piridin, metilpiridin, dimetil-piridin és a tetrahidrotiofén-l,l-dioxid; és alkalmazhatjuk a fentebb felsorolt oldószerek keverékeit is. Egyes esetekben előnyös lehet a reakciópartnerek keverékének melegítése oldószer nélkül. Célszerű lehet továbbá valamilyen bázis hozzáadása a reakcióelegyhez; e célra például valamilyen tercier-amin, így trietil-amin, N-(l-metil-etil)-2-propil-amin, vagy 4- -metil-morfolin használható. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 hidrogénatomot jelent [ezek általános képletét az (I-a) jelöli] úgy is előállíthatunk, hogy egy (I-b) általános képletű benzilvegyületet ismert módon hidrogenolízisnek vetünk alá a B) reakcióvázlat szerint. Az (I-a) és (I-b) általános képletekben R2, R3, R4 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott. A debenzilező reakciót úgy játszathatjuk le, hogy az (I-b) általános képletű vegyületet megfelelő, a reakcióval szemben közömbös (inert) oldószerben, alkalmas fémkatalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában keverjük. E célra alkalmas oldószerek például: az alkoholok, így a metanol és az etanol; karbonsav-észterek, például az etilacetát; karbonsavak, így az ecetsav vagy a propionsav. Fémkatalizátorként célszerűen csontszénre lecsapott palládiumot, csontszénre lecsapott platinát alkalmazhatunk. A kiindulóanyag és/vagy a reakciótermék túlhidrogénezésének megakadályozása céljából a reakcióelegyhez katalizátormérget, például tiofént adhatunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése a hidrogéntől eltérő, azaz R1’* csoport - ezeket a C) reakcióvázlatban (I-c) általános képlettel jelöljük - úgy is előállíthatjuk, hogy egy (I-a) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű reagenssel N-alkilezünk. A (IV) képletben W alkalmas, reakcióképes kilépőcsoportot - például halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy valamilyen szulfonil-oxi-csoportot, például benzolszulfonil-oxi-, 4-metil-benzolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoportot - jelent R1** jelentése a hidrogénatomot kivéve R1 jelentésével azonos. A C) reakcióvázlatban ábrázolt N-alkilező reakciót célszerűen a reakcióval szemben közömbös oldószerben végezzük. E célra alkalmazható például: aromás szénhidrogén, így a benzol, toluol és xilol; rövid szénláncú alkanol, például metanol, etanol, 1-butanol; valamilyen keton, például aceton, 4-metil-2-pentanon; valamilyen éter, például 1,4-dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán; dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid; nitrobenzol; dimetil-szulfoxid; vagy l-metil-2-pirrolidinon. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist használhatunk. E célra alkalmazható például: alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, így nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogéirkarbonát; nátrium-hidrid; vagy valamilyen szerves bázis, például trietil-amin vagy N-(l-metil-etil)-2-propil-attto. Egyes esetekben célszerű a reakcióelegyhez valamilyen jodidot, előnyösen alkálifém-jodidot, például kálium-jodidot hozzáadni. A reakció sebessége növelhető a hőmérséklet emelésével és keveréssel. Azokat az (I-c) általános képletű vegyületeket, ahol Ru jelentése a 3-6 szénatomos alkenil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil- és 3-5 szénatomos alkinilcsoporttól eltérő, és az R1* csoportnak nitrogénnel szomszédos szénatomján legalább egy hidrogénatom kötődik - ezeket az Ru csoportokat R'^’-val jelöljük - azaz az (I-d) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy - amint a D) reakcióvázlat mutatja - egy (I-a) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
